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靶向药物大汇总——达拉非尼(dabrafenib)Tafinlar

来源:全球肿瘤医生网2018-01-09 14:49

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适应症-1

 

2013年5月29日,FDA批准达拉非尼作为单药治疗BRAFV600E突变的不可切除或转移黑色素瘤患者。由于肿瘤进展的潜在风险,达拉非尼没有被批准用于治疗野生型黑素瘤的患者。与此同时,FDA批准了THxID BRAF检测(美国梅里埃公司)检测BRAFV600E突变。

 

床研

一项国际多中心、随机、开放标签、对照试验

 

实验设计

研究总计招募了250例BRAF V600E阳性黑色素瘤患者,按3:1分成dabrafenib治疗组和达卡巴嗪(dacarbazine)治疗组。

 

临床数据

结果显示,dabrafenib治疗组中位无进展生存期为5.1个月,ORR为57%;达卡巴嗪治疗组中位无进展生存期为2.7个月,ORR为17%。

 

副作用

最常见的(至少20%发病率)是眼角膜角质化、头痛、肾炎、关节痛、乳头状瘤、脱发和黄斑病。

 

严重的不良反应是新原发性皮肤癌(皮肤鳞状细胞癌、新原发性黑色素瘤和角肌瘤)、发热(需入院)、高血糖和虹膜炎。

 

 

适应症-2

2014年1月10日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准Mekinist (曲美替尼[trametinib])与Tafinlar (达拉非尼[dabrafenib])联用治疗BRAF V600E或V600K突变不可切除转移晚期黑色素瘤患者。

 

临床研究

多中心、开放标签、随机主动控制剂量的临床试验

实验设计

研究总计招募了162例III到IV期BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤病人,先前接受不超过一种化疗方案和/或白介素2治疗可入组,先前用过BRAF抑制剂或MEK抑制剂的患者排除。随机分成三组:每天口服一次2mg曲美替尼,每日口服两次150mg达拉非尼(n=54);每天口服一次1mg曲美替尼,每日两次口服150mg达拉非尼(n=54);每天口服一次150mg达拉非尼(n=54)。

临床数据

结果显示,2mg曲美替尼+dabrafenib治疗组76%有其癌皱缩和消失(客观反应)平均持续10.5个月;dabrafenib单药组54%经历客观反应平均持续5.6个月。安全终点皮肤鳞状细胞癌(皮肤鳞状细胞癌和角肌瘤)发生率19%(单药组)vs 7%(联合用药组)。

 

副作用

接受曲美替尼与Tafinlar联用参加者报道的最常见副作用包括发热,畏寒,疲倦,皮疹,恶心,呕吐,腹泻,腹痛,外周性水肿(手和足肿胀),咳嗽,头痛,关节痛,夜汗,食欲减低,便秘和肌肉痛。临床试验期间,当曲美替尼与Tafinlar联合使用发热的发生率和严重程度增加。

 

严重副作用包括出血,凝块形成,心衰,皮肤问题和眼问题。Tafinlar的严重副作用之一—皮肤新鳞状细胞癌的发展—当药物与曲美替尼联合使用时减少;这与这些两个药物在靶向分子通路的作用一致。在本试验联用时疲乏鳞状细胞癌发生率为7%与之比较用单药时19%。其他临床意义副作用包括肾受损。

 

适应症-3

2017年6月22日,FDA批准达拉非尼(Tafinlar)和曲美替尼(Mekinist)联用治疗BRAF V600突变呈阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

 

临床研究

一项3组队列、多中心、非随机、开放II期试验 Study BRF113928 (NCT01336634)

 

实验设计

这项研究纳入的是四期非小细胞肺癌患者,36个未接受过治疗的患者为一组,57个接受过治疗的患者为一组,两组患者每天服用150mg达拉非尼两次,2mg曲美替尼一次。研究者评估的客观缓解率(ORR)是研究的主要指标。第二组患者入组前都进行过至少一次以铂类为基础的化疗,其中有三分之一经历了至少2个治疗周期。

 

临床数据

中位随访时间为9个月时,第一组患者的客观缓解率为61.1%,其中有68%的患者疾病没有发生进展。药物获批时,还未获得这一组患者的中位缓解持续时间或无进展生存期的结果。然而,在治疗后疾病有所缓解的患者中,有59%缓解时间持续了6个月以上。接受单剂达拉非尼的患者ORR(客观缓解率)占27%,中位生存时间为9.9个月。

第二组患者的客观缓解率为63%。研究者发现其治疗后的缓解效果持久,中位缓解持续时间可达12.6个月。

 

副作用

最常见的全级别不良反应事件发生率为20%,包括发热、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、丘疹、发冷、出血、咳嗽和呼吸困难。最常见的3/4级不良反应有发热、疲劳、呼吸困难、呕吐、丘疹、出血和腹泻。

 

最常见(≥5%)的3/4级实验室检查异常有低钠血症、淋巴细胞减少、贫血、高血糖、嗜中性白细胞减少、白细胞减少、低磷血症和丙氨酸氨基转移酶增多。大多数实验室检查异常为1/2级。

 

靶点介绍

达拉非尼和曲美替尼靶向作用的对象分别是BRAF和MEK1/2,它们是RAS/RAF/MEK/ERK通路中丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的两种不同的激酶。而此通路在多种癌症的发生发展过程中发挥重要作用,包括非小细胞肺癌和黑色素瘤。

达拉非尼和曲美替尼联用的获批,使得BRAF V600E成为转移性非小细胞肺癌的第四个基因组生物标志物,前三个依次是EGFR、ALK和ROS1。

FDA还批准了oncomine Dx靶向检测(http://www.chemdrug.com/sell/76/),这是一种下一代测序(NGS)测试,能够检测出BRAF,ROS1和EGFR基因突变。

 

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临床试验-正在进行

 

①转移性黑色素瘤中对AMG 232进行评估(NCT02110355 )

一项开放标签、连续剂量增加和扩展1b/2a期临床试验(AMG-232),研究曲美替尼和达拉非尼在转移性黑素瘤的患者中的作用,随后直接比较AMG 232曲美替尼和达拉非尼与单药达拉非尼的结果。

 

试验地点:丹娜法伯癌症研究院

麻省总医院

 

②晚期黑色素瘤中PD-1抗体PDR001联合达拉非尼与曲美替尼的研究(NCT02967692)

评价一种抗PD-1抗体(PDR001)、BRAF抑制剂(dabrafenib)和一种MEK抑制剂(曲马替尼)在不可切除或转移性BRAF V600突变型黑色素瘤的安全性和有效性。

试验地点:MD安德森癌症中心

 

药品简介

【研发公司】葛兰素史克

【通用名】Dabrafenib

【商品名】Tafinlar

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【使用限制】TAFINLAR不适用于有野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。

 

【用法用量】

(1)开始用TAFINLAR治疗前确证在肿瘤标本中存在BRAF V600E突变。

(2)推荐剂量是150 mg口服每天2次在进餐前至少1小时或后至少2小时服用。

 

【禁忌证】无。

 

【注意事项】

(1)新原发性皮肤恶性.病:开始治疗前,用治疗时每3个月和终止TAFINLAR 后直至6个月进行皮肤学评价。

(2)在BRAF野生型黑色素瘤中促肿瘤:用BRAF抑制剂可能发生细胞增殖增加。

(3)严重发热性药物反应:不用TAFINLAR如发热≥101.3°F或发生并发发热。

(4)高血糖:预先存在糖尿病或高血糖患者中监,视血清糖水平。

(5)葡萄膜炎和虹膜炎:常规监,视患者视力症状。

(6)葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏:严密监,视溶血性贫血。

(7)胚胎胎儿毒性:可能致胎儿危害。忠告生殖潜力女性对胎儿潜在风险。TAFINLAR可能使激素避孕药疗效较低和应使用另外避孕方法。

 

【不良反应】对TAFINLAR最常见不良反应(≥20%)是角化过度,头痛,发热,关节炎,乳头状瘤,脱发,和掌跖红肿疼痛综合征。

 

【药物相互作用】

(1)不建议同时给予CYP3A4或CYP2C8的强抑制剂。

(2)不建议同时给予强CYP3A4或CYP2C8诱导剂。

(3)增加胃pH药物可能减低dabrafenib浓度。

(4)与药物是CYP3A4,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,或CYP2B6的敏感底物同时使用可能导致这些药物疗效丧失。

 

【在特殊人群中使用】

(1)哺乳母亲:终止药物或哺乳.

(2)有生殖潜能女性和男性:忠告女性患者治疗期间和终止治疗后4周使用高效避孕。忠告男性患者对受损的精子发生的潜能。

 

【副作用】

接受曲美替尼与Tafinlar联用参加者报道的最常见副作用包括发热,畏寒,疲倦,皮疹,恶心,呕吐,腹泻,腹痛,外周性水肿(手和足肿胀),咳嗽,头痛,关节痛,夜汗,食欲减低,便秘和肌肉痛。临床试验期间,当曲美替尼与Tafinlar联合使用发热的发生率和严重程度增加。

 

严重副作用包括出血,凝块形成,心衰,皮肤问题和眼问题。Tafinlar的严重副作用之一—皮肤新鳞状细胞癌的发展—当药物与曲美替尼联合使用时减少;这与这些两个药物在靶向分子通路的作用一致。

 

【生物活性】Dabrafenib (GSK2118436)是一种突变型BRAFV600特异性抑制剂,IC50为0.8 nM,作用于B-Raf(wt)和c-Raf效果低4和6倍。

 

【体外研究】Dabrafenib对Raf激酶具有选择性,对B-Raf的活性比其它测试过的91%的激酶高400倍。Dabrafenib抑制B-RafV600E激酶,导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增值,在特异性编码突变的B-RafV600E的癌细胞中细胞停滞在G1期。

 

【体内研究】Dabrafenib(口服)抑制B-RafV600E突变的黑色素瘤(A375P)的生长,在免疫受损小鼠中皮下注射结肠癌(Colo205),Dabrafenib(口服)同样能抑制肿瘤生长。

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