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火遍癌友圈!有效率76%!针对17种肿瘤的抗癌新药LOXO-101即将上市!

来源:全球肿瘤医生网2018-01-15 16:57

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本来全球肿瘤医生网医学部还在有条不紊的为大家整理2017年上市靶向药,但是传奇抗癌药LOXO-101提交上市申请的重磅消息一出,令所有人都为之一振,因为这款堪称“抗癌神药”的LOXO-101,不仅针对NTRK融合的17种肿瘤的有效率高达76%,更重要的是,其中有12%的患者肿瘤完全消失。让更多的肿瘤患者看到了希望,快和Rossy一起看看这款药物有多牛吧!

 


初识LOXO-101(Larotrectinib)

LOXO-101是一个靶向药,针对的是NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合的肿瘤患者。所以,做过多基因检测的患者,一定去看看检测报告有没有这个基因融合。如果有,就中大奖了。下面是LOXO-101的分子式:

抗癌新药LOXO-101

据了解,LOXO-101原本是由国外一个很小的制药公司- Loxo Oncology公司研发的,只有35个员工,奇迹般的开发出来了这个震惊世界的抗肿瘤药物,让大家再次看到了靶向药的神奇。LOXO-101的临床数据公布之后,制药巨头拜耳公司(就是生产索拉菲尼/多吉美的公司)就与Loxo Oncology公司进行了战略合作,共同推进LOXO-101的上市进程。

什么时间上市?

2017年12月底,LOXO-101已经开始向美国FDA提交上市申请,用于治疗带有NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者,预计2018年初完成申请,然后等待FDA批准——就现有的数据而言,FDA很有可能会加速通过它。也就是说在2018年上半年,LOXO-101就很可能会在美国本土上市。 届时Rossy将会在第一时间跟踪报导,上市后,患者就可以通过全球肿瘤医生网医学部咨询购药流程了。

老少通吃、17种癌症有效率高达76%!

LOXO-101是第一个口服、针对17种不同肿瘤、儿童和成年人都可以用的广谱靶向药。


2017年ASCO年会公布的临床数据:

临床设计:

招募55位NTRK融合的患者,43名成人和12名儿童,包括阑尾癌,乳腺癌,胆管癌,结直肠癌,胃肠道间质瘤(GIST),婴儿纤维肉瘤,肺癌,黑色素瘤,胰腺癌,甲状腺癌等17种肿瘤。这些患者都是通过检测确定属于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合。剂量是100mg,每天两次!

临床效果:


确认的反应数据可用的入选患者(n = 50)

所有入选患者(n = 55)*

客观回应率

(ORR = PR + CR)

76%

78%

部分回应(PR)

64%

65%*

完全回应(CR)

12%

13%*

疾病稳定

12%

11%

疾病进展

12%

11%

抗癌新药LOXO-101


上面这张图叫“瀑布图”,每一种颜色代表了不同肿瘤组织来源。一共有10多种,包括常见的甲状腺癌,结直肠癌,肺癌,也包括很罕见的婴儿纤维肉瘤。这个柱状图可以很直观显示药在每位患者上的疗效。大家可以看出,用药后,高达78%患者的肿瘤显著缩小(>30%),更有两位患者的肿瘤(标记#)临床上完全消失!

令人振奋的数据不止这一点,接着往下看:

肉瘤:

41岁女性,未分化肉瘤。

接受治疗前,患者的肿瘤细胞已经广泛转移到肺部,很快要填满肺部了。患者开始接受LOXO-101 100mg BID治疗,迅速解决呼吸困难和低氧血症。

抗癌新药LOXO-101

治疗前   治疗3周期第1天  治疗13周期第1天

两个周期后,大部分肿瘤消失,十二个周期后,肿瘤组织几乎完全消失!

儿童纤维肉瘤:

抗癌新药

这是一种儿童中最常见的软组织肉瘤,常规的治疗方式为手术和化疗,预后极差,并且极易复发。


一个16个月的纤维肉瘤的婴儿,先前接受过3次手术和化疗,经过基因检测后发现ETV6-NTRK3突变,于是开始接受LOXO-101 100mg BID /成人当量剂量的液体制剂治疗,三周期后MRI显示肿瘤体积减少90%!

抗癌新药

治疗前      治疗第二周期   治疗第三周期

胃肠间质瘤(GIST):


55岁男性GIST,伊马替尼,舒尼替尼,索拉非尼,尼洛替尼和瑞戈非尼治疗后进展,基因检测后发现了这个幸运的突变,ETV6-NTRK3融合,于是接受LOXO-101150mg BID治疗,9周期后奇迹出现,肿瘤明显缩小,目前正在接受第10周期治疗。

抗癌新药

抗癌新药

乳腺癌:


这位患者之前接受过多次的化疗和手术治疗,无奈最后肿瘤还是复发了,情况很严重;但是,非常幸运的是,她通过基因检测发现了ETV6-NTRK3融合,使用了LOXO-101治疗20天之后,裸露的肿瘤几乎消失了,这就是我们所说疗效的“了不起”。

抗癌新药

癌症新药

关于这款药的更多的神奇案例我们不在此一一介绍了,让我们共同期待它快快上市,造福万民吧!

哪些患者适合使用LOXO-101

这个靶向药不仅疗效显著,还是广谱抗癌药物,对很多不同肿瘤都有效!这也这个药品这么吸引眼球的原因。


通常靶向药的使用是局限于某种器官类型的,比如EGFR靶向药易瑞沙主要治疗肺癌,HER2靶向药赫赛汀主要治疗乳腺癌。


那为什么LOXO-101能治疗这么多种不同肿瘤?


因为虽然这些肿瘤来源不同,表面看起来千差万别,但从分子生物学角度来看,其实它们很类似,因为都有一个共同特点:携带TRK融合基因突变,而且依赖这个突变基因提供生长信号。


正因为它们本质都依赖TRK基因,才会都对TRK靶向药物产生积极响应。


肿瘤分类方式正在发生革命性变化。我们不再仅按照组织来源分类,基因突变类型等信息也非常重要。


最近,PD1免疫药物刚被批准用于MSI-H分子类型的各种肿瘤,成为第一个“广谱免疫药物”。但是,LOXO-101很有可能后来者居上,应该会是第一个上市的“广谱靶向药物”。


这两个例子都证明,有些时候使用基因分型,比按照肿瘤组织分型更好,更能指导临床治疗,到达最佳效果。因此,只要你经过基因检测,存在

NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合,理论上都是适合的!


关于NTRK基因


NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3,分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。神经营养因子与TRK蛋白质结合后可诱导受体二聚体化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS / MAPK / ERK和PLC-γ的信号级联通路。TRK信号通路的改变,包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变,已经被发现是许多肿瘤的致病原因,特别是NTRK基因的融合,是目前其中最明确的致癌原因。 

NTRK在多种肿瘤中都有发现,虽然在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%,但该通路在各癌种致病中共享,目前的临床试验药物可以覆盖NTRK+的泛癌种治疗。

抗癌新药



LOXO-101耐药后怎么办?

面对任何靶向药物,总会出现的一个问题是:会不会出现耐药现象?


很不幸,多数患者会,因为肿瘤细胞也在不断进化。


事实上,已经有一些参与LOXO-101临床试验的患者出现了耐药。


面对耐药现象,目前只能把希望寄托在是新一代靶向药物。


可喜的是,现在靶向药物开发很早期,就会考虑耐药问题和解决方案。很多时候一代药物还没上市,二代药物就准备好了。


科学家经过研究,发现LOXO-101耐药机理和EGFR情况很像,主要是靶点本身(TRK基因)产生了新的突变,比如TRKA出现G595R突变,或者TRKC出现G623R突变。


根据这个发现,第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉,专门来对抗耐药新突变。


结果十分乐观!


昨天关于第二代TRK靶向药物的论文刚刚发表,最初的两位耐药患者尝试新药后,肿瘤再次快速缩小。比如下面这位,用药一个月后,耐药的肿瘤就再次几乎消失!


抗癌新药

            耐药后                 使用2代药一个月后

抗癌新药


LOXO-195上个月已经被FDA批准正式开展临床试验,耐药患者有了新希望。


在科学指导下,合理换药,把癌症变成慢性病,是我们的目标。

副作用

对于肿瘤药物,一个大家很关注的问题是:毒副作用严重么?


药物的安全性和有效性同样重要,患者的生活质量和生存时间同样重要。


LOXO-101展现的疗效固然惊艳,但对于熟悉TRK基因,甚至开发过类似药物的科学家,这个药在临床展现出来的副作用十分轻微,这也给大家吃了一个定心丸。


TRK基因不仅对一些癌细胞重要,对神经的生长和功能也很重要。动物模型显示,抑制TRK功能,可能会带来明显的神经毒性,比如引起运动失调(共济失调),感觉异常,行为异常等。


正因为如此,虽然TRK基因对肿瘤的重要性很多人都清楚,很多大药厂却不愿意做。除了担心患者太少,主要就是担心毒副作用会让患者无法承受。考虑到很多适用TRK抑制剂的患者是儿童,后果很难预料。


LOXO-101带来了惊喜。这次的临床试验中,至少短期内,没有发现任何明显的严重毒副作用。


这很可能不是纯粹的运气,因在开发LOXO-101过程中,科学家就针对性地做了大量优化,希望保持对肿瘤疗效的同时,减少对神经的毒副作用。比如,他们让LOXO-101通过血脑屏障的能力减弱,这样对大脑影响小一些。


到底是优化起了主要作用,还是人和动物模型有本质区别,现在很难说清楚。


重要的是,现在LOXO-101看起来是个有效而且安全的好药!

小太阳

参考资料:

https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/OncologicDrugsAdvisoryCommittee/UCM516803.pdf

https://meetinglibrary.asco.org/record/144598/abstract

file:///C:/Users/admin/Downloads/Targeting%20NTRK%20fusion%20in%20non-small%20cell%20lung%20cancer_%20rationale%20and%20clinical%20evidence.pdf

https://www.loxooncology.com/docs/press-releases/Loxo_ASCO_Data_Release_Embargoed_FINAL.pdf

https://www.loxooncology.com/docs/presentations/po.17_.00034_.pdf

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