新型“凝胶样武器”输送药物至肿瘤部位提高杀瘤效果

2018-02-233909

北卡罗来纳大学医学院和北卡罗来纳州立大学的科学家们创造了一种可注射凝胶样支架，可以容纳化疗、免疫治疗药物并按顺序将它们输送到局部肿瘤。目前动物模型结果表明，这种方法有朝一日可以提高肿瘤患者或移除原发性肿瘤效果。

这项发表在科学转化医学上的研究，集中于两种特定类型的黑色素瘤和乳腺癌，但这种方法也可用于其他组织类型。此外，研究表明，这种局部递送联合疗法显著抑制了原发肿瘤手术切除后癌症的复发。

UNC联合副教授/ NCSU生物医学工程系高级作者Zhen Gu博士表示，我们已经创建了一种简单的方法来使用化疗，同时利用肿瘤的生物学特性和自然防御能力来抵御外来入侵者以有限的副作用来击退肿瘤增长，在进行人体临床试验之前，我们还有很多工作要做，但我们认为这种方法很有希望。

现在在我们的身体里，有正常的细胞发生突变。值得庆幸的是，我们的免疫系统让正常细胞移动并执行重要的生物功能，突变细胞被识别并被破坏。不幸的是，有些癌细胞可以进行伪装逃避免疫系统，这些癌细胞几乎检测不到，可以自由繁殖，并能够形成肿瘤。

免疫疗法试图重置免疫反应以识别这些逃跑的癌细胞。例如，免疫检查点阻断（ICB）疗法靶向细胞程序死亡通路，该疗法触发该途径以致癌细胞被杀死。这种疗法在诸多癌症中（例如黑素瘤，肾癌，头颈癌，膀胱癌，非小细胞肺癌）有不可思议的潜力。但可能会产生不良副作用，包括启动免疫系统攻击健康组织。通常这种免疫疗法不起作用，因为许多肿瘤缺乏免疫疗法识别和攻击癌细胞作为敌人所需的特定特征，这些肿瘤称为低免疫原性肿瘤。

如果先用化学疗法攻击肿瘤，然后医生们可以通过免疫治疗取得更好的效果。但是，对于低免疫原性肿瘤患者来说，这种方法还不够。因此，科学家们一直在设计各种方法来使免疫疗法更加有效。例如，科学家利用输送系统将化疗药物和免疫治疗药物直接输送到肿瘤部位，以提高治疗效果并降低身体其他部位的毒性。

研究人员开发了一种生物反应性支架系统。实质上，它是一种水凝胶，即一种聚合物网，可以加载治疗药物。一旦生物相容性聚合物与其交联剂混合在一起，就可以在体内快速形成凝胶，这些药物可以被活性氧物质或ROS（一种细胞代谢的天然化学副产物）逐一分开。癌症患者通常携带高水平的ROS，因为其参与肿瘤的生长与进展。

研究人员将化疗药物吉西他滨和免疫治疗剂 - 抗PD-L1阻断抗体加载到水凝胶支架上。当注入肿瘤时，凝胶促进了免疫治疗可识别的肿瘤特征。然后，对肿瘤中高度丰富的ROS产生应答，支架逐渐分解，首先释放吉西他滨，然后释放抗PD-L1。细胞毒性化疗药物可首先杀死一些癌细胞，并提高肿瘤对ICB治疗的敏感性，从而增强ICB治疗的有效性。随着凝胶的降解，肿瘤部位的ROS水平也开始降低，这有助于抑制肿瘤的生长。

科学家测试了这种针对两种癌症的治疗性凝胶介导方法--B16F10黑素瘤和4T1乳腺癌，后者免疫原性低。该方法有效地使肿瘤微环境易于治疗。当有效载荷药物释放后，肿瘤显着减少。研究人员随后进行了实验，在原发性肿瘤手术部位注入水凝胶支架，结果对癌症复发有显着抑制。关于这种方法的潜力，科学家们应该进一步研究使用凝胶支架进行临床获益的生物相容性，同时，优化联合用药的剂量以及治疗频率。