权威发布！针对17种肿瘤的传奇抗癌药LOXO-101最新研究数据公布！有效率75%！

美国时间2月21日在线的新英格兰医学杂志（NEJM）上公布了传奇抗癌药larotrectinib（LOXO-101）同时进行的三项安全性和有效性研究结果，对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗总体应答率为75％！这无疑是新春过后最振奋人心的重磅好消息！

相信大家也一定对这款火遍癌友圈的抗癌新药LOXO-101记忆犹新，来和Rossy一起看看这次的公布的数据有哪些惊艳之处吧！

老少通吃、17种癌症无进展生存率高达75%！
LOXO-101是第一个口服、针对17种不同肿瘤、儿童和成年人都可以用的广谱靶向药。Larotrectinib已被证明在不限年龄和肿瘤类型的Trk融合癌症患者中，具有持久的抗肿瘤作用和良好的耐受性，副作用很小。
本次公布的数据为larotrectinib同时进行的三项安全性和有效性研究，包括成人I期研究，儿童I-II期研究，以及青少年和成人II期研究（NCT02122913，NCT02637687和NCT02576431）。主要研究人员为MD安德森的David Hong博士和纪念斯隆卡瑟琳癌症研究院的David Hyman博士。
实验设计：
共有55名患者，年龄从4个月到76岁不等，包括阑尾癌，乳腺癌，胆管癌，结直肠癌，胃肠道间质瘤（GIST），婴儿纤维肉瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，甲状腺癌等17种肿瘤。这些患者都是通过检测确定属于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合，之前进行过治疗。主要研究终点为总响应率。
实验结果：
根据研究者的评估，总体无进展生存率为75％。在1年时，71％的患者持续响应，55％的患者无进展。尚未达到中位持续时间和无进展生存期。平均随访9.4个月，86％的患者（44例患者中有38例）正在继续治疗或接受了旨在无进展生存的手术。

研究结果表明，对于TRK融合阳性的癌症患者，larotrectinib是一种潜在强大的新型治疗方法，患者可长期使用。

上面这张图叫“瀑布图”，每一种颜色代表了不同肿瘤组织来源。一共有10多种，包括常见的甲状腺癌，结直肠癌，肺癌，也包括很罕见的婴儿纤维肉瘤。这个柱状图可以很直观显示药在每位患者上的疗效。大家可以看出，用药后，高达78%患者的肿瘤显著缩小（>30%），更有两位患者的肿瘤（标记#）临床上完全消失！
令人振奋的数据不止这一点，接着往下看：
肉瘤：
41岁女性，未分化肉瘤。
接受治疗前，患者的肿瘤细胞已经广泛转移到肺部，很快要填满肺部了。患者开始接受LOXO-101 100mg BID治疗，迅速解决呼吸困难和低氧血症。

治疗前治疗3周期第1天治疗13周期第1天
两个周期后，大部分肿瘤消失，十二个周期后，肿瘤组织几乎完全消失！
儿童纤维肉瘤：

这是一种儿童中最常见的软组织肉瘤，常规的治疗方式为手术和化疗，预后极差，并且极易复发。

一个16个月的纤维肉瘤的婴儿，先前接受过3次手术和化疗，经过基因检测后发现ETV6-NTRK3突变，于是开始接受LOXO-101 100mg BID /成人当量剂量的液体制剂治疗，三周期后MRI显示肿瘤体积减少90％！

治疗前治疗第二周期治疗第三周期
胃肠间质瘤（GIST）：

55岁男性GIST，伊马替尼，舒尼替尼，索拉非尼，尼洛替尼和瑞戈非尼治疗后进展，基因检测后发现了这个幸运的突变，ETV6-NTRK3融合，于是接受LOXO-101150mg BID治疗，9周期后奇迹出现，肿瘤明显缩小，目前正在接受第10周期治疗。

乳腺癌：

这位患者之前接受过多次的化疗和手术治疗，无奈最后肿瘤还是复发了，情况很严重；但是，非常幸运的是，她通过基因检测发现了ETV6-NTRK3融合，使用了LOXO-101治疗20天之后，裸露的肿瘤几乎消失了，这就是我们所说疗效的“了不起”。

关于这款药的更多的神奇案例我们不在此一一介绍了，让我们共同期待它快快上市，造福万民吧！

带你认识LOXO-101（Larotrectinib）
LOXO-101是一个靶向药，针对的是NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合的肿瘤患者。所以，做过多基因检测的患者，一定去看看检测报告有没有这个基因融合。如果有，就中大奖了。下面是LOXO-101的分子式：

据了解，LOXO-101原本是由国外一个很小的制药公司- Loxo Oncology公司研发的，只有35个员工，奇迹般的开发出来了这个震惊世界的抗肿瘤药物，让大家再次看到了靶向药的神奇。LOXO-101的临床数据公布之后，制药巨头拜耳公司（就是生产索拉菲尼/多吉美的公司）就与Loxo Oncology公司进行了战略合作，共同推进LOXO-101的上市进程。
什么时间上市？
2017年12月底，LOXO-101已经开始向美国FDA提交上市申请，用于治疗带有NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者，预计2018年初完成申请，然后等待FDA批准——就现有的数据而言，FDA很有可能会加速通过它。也就是说在2018年上半年，LOXO-101就很可能会在美国本土上市。届时Rossy将会在第一时间跟踪报导，上市后，患者就可以通过全球肿瘤医生网医学部咨询购药流程了。

哪些患者适合使用LOXO-101
这个靶向药不仅疗效显著，还是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效！这也这个药品这么吸引眼球的原因。

通常靶向药的使用是局限于某种器官类型的，比如EGFR靶向药易瑞沙主要治疗肺癌，HER2靶向药赫赛汀主要治疗乳腺癌。

那为什么LOXO-101能治疗这么多种不同肿瘤？

因为虽然这些肿瘤来源不同，表面看起来千差万别，但从分子生物学角度来看，其实它们很类似，因为都有一个共同特点：携带TRK融合基因突变，而且依赖这个突变基因提供生长信号。

正因为它们本质都依赖TRK基因，才会都对TRK靶向药物产生积极响应。

肿瘤分类方式正在发生革命性变化。我们不再仅按照组织来源分类，基因突变类型等信息也非常重要。

最近，PD1免疫药物刚被批准用于MSI-H分子类型的各种肿瘤，成为第一个“广谱免疫药物”。但是，LOXO-101很有可能后来者居上，应该会是第一个上市的“广谱靶向药物”。

这两个例子都证明，有些时候使用基因分型，比按照肿瘤组织分型更好，更能指导临床治疗，到达效果。因此，只要你经过基因检测，存在
NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，理论上都是适合的！

关于NTRK基因
NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。神经营养因子与TRK蛋白质结合后可诱导受体二聚体化、磷酸化并激活下游PI3K、RAS / MAPK / ERK和PLC-γ的信号级联通路。TRK信号通路的改变，包括基因融合、蛋白过度表达或单核苷酸改变，已经被发现是许多肿瘤的致病原因，特别是NTRK基因的融合，是目前其中最明确的致癌原因。
NTRK在多种肿瘤中都有发现，虽然在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但该通路在各癌种致病中共享，目前的临床试验药物可以覆盖NTRK+的泛癌种治疗。

如何申请LOXO-101临床试验？
由于这款“抗癌神药”还未上市，对于走投无路的癌症患者来说，临床试验是一种很好的选择，Rossy找到了几项患者可申请的临床试验，但是入组的首要条件是先进行基因检测，确认存在NTRK基因突变！
1、NTRK融合阳性实体瘤患者LOXO-101（Larotrectinib）的研究

这是一项针对携带NTRK1，NTRK2或NTRK3融合基因的晚期实体瘤患者的II期多中心开放标记研究。LOXO-101将以100mg每日两次（BID）口服给药，连续给药28天为1周期。
该研究将分析8个患有NTRK融合肿瘤患者的队列，包括非小细胞肺癌，甲状腺癌，肉瘤，结肠直肠癌，唾液腺癌，胆管癌和原发性CNS肿瘤。
实验地点：
1、加州大学洛杉矶分校
2、麻省总医院
3、斯坦福大学等
2、口服TRK抑制剂LOXO-101（Larotrectinib）用于治疗晚期小儿实体或原发性中枢神经系统肿瘤
这是一项多中心，开放标签，1/2期研究，用于晚期实体或原发性CNS肿瘤的儿科患者。LOXO-101（larotrectinib）将每日两次口服（PO）（BID），剂量通过体表面积（BSA）调整。
实验地点：1、波士顿儿童医院
2、纪念斯隆凯特林中心
3、辛辛那提儿童医院医疗中心等
LOXO-101耐药后怎么办？
面对任何靶向药物，总会出现的一个问题是：会不会出现耐药现象？

很不幸，多数患者会，因为肿瘤细胞也在不断进化。

事实上，已经有一些参与LOXO-101临床试验的患者出现了耐药。

面对耐药现象，目前只能把希望寄托在是新一代靶向药物。

可喜的是，现在靶向药物开发很早期，就会考虑耐药问题和解决方案。很多时候一代药物还没上市，二代药物就准备好了。

科学家经过研究，发现LOXO-101耐药机理和EGFR情况很像，主要是靶点本身（TRK基因）产生了新的突变，比如TRKA出现G595R突变，或者TRKC出现G623R突变。

根据这个发现，第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药新突变。

结果十分乐观！

昨天关于第二代TRK靶向药物的论文刚刚发表，最初的两位耐药患者尝试新药后，肿瘤再次快速缩小。比如下面这位，用药一个月后，耐药的肿瘤就再次几乎消失！

耐药后使用2代药一个月后