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重磅消息!国产 PD-1药物申请上市!癌症患者有望低价使用“抗癌神药”

编辑:全球肿瘤医生网

2018年3月9日,君实生物发布公告称其重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液(JS001)于近日正式获得CFDA的新药申请受理通知书。JS001的中文名称也正式亮相,为特瑞普利单抗。据悉,此次获得受理的申请是JS001的新药上市申请,适应症为黑色素瘤。

据悉,JS001(通用名称:特瑞普利单抗注射液)是国内企业首个获得 CFDA 临床试验批件的抗 PD-1 单克隆抗体注射液,目前正与国内多家临床中心开展黑色素瘤、鼻咽癌、胃癌、肺癌、食管癌、尿路上皮癌等 10 余个适应症 I~III 期临床试验。

这意味着,国内肿瘤患者又有新的选择,在家门口就能用上全世界最顶尖的全新抗癌药——PD-1抑制剂。更重要的是,随着最近4个PD-1抑制剂陆续获批,药价有望进一步降低,这势必惠及更多的肿瘤患者。

关于PD-1,中国患者面临的两大问题!

由于PD-1抑制剂疗效的持久性,部分实现临床治愈,尤其是让晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍,使得多款PD-1抑制剂成为抗癌明星,被称之为“抗癌神药”。

据报道,PD-1抑制剂让晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右,提高到了35%上下;而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右,提高到了15%上下!
 
然而对于中国肿瘤患者来说,用上这种“抗癌神药”有两个障碍:

一是,从2014年7月到现在,PD-1抑制剂药物已经在包括日本、美国、欧美、澳大利亚和中国香港在内的全球60多个地区上市,但中国至今没有获批,用药途径有障碍。
 
第二是费用问题,以 O药的用药是150mg,2周一次,每月的花费大约在4-6万左右。而国产PD-1抑制剂要相对便宜更多,据了解,国产信达制药提交的第一款PD-1抑制剂价格每年10万元。

随着品种的增多,竞争的加大,价格有望整体下调,这对患者无疑是个好消息。
关于PD-1的十大问题!

随着PD-1令人惊艳的临床数据及获批的临床适应症越来越多,不少患者已经通过各种渠道,如请香港、美国、新加坡远程会诊购药,那么患者在使用前,一定要了解关于PD-1的几大问题,全球肿瘤医生网医学部为各位癌友总结了十大常见问题,仅供参考。


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已上市的PD-1抑制剂有哪些?
截止目前,已有5种PD-1抑制剂在欧美几十个国家上市,包括2种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。分别是:

Nivolumab(商品名Opdivo,简称O药);
Pembrolizumab(商品名Keytruda,简称K药);
Atezolizumab(商品名Tecentriq,简称T药);
Avelumab(商品名Bavencio,简称B药);
Durvalumab(商品名Imfinzi,简称I药)。

截止目前,已有3种PD-1抑制剂向中国食品药品监督管理总局提交了上市申请,预计会在2018年在大陆地区上市。分别是:Nivolumab(商品名Opdivo,简称O药)、keytruda(简称K药,中文名称帕博利珠单抗),信达公司生产的PD-1抗体信迪单抗(曾用名:IBI308)。此外,还有恒瑞、君实、百济等十几家国产的PD-1抑制剂,正在开展临床试验,排队等着上市。

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PD-1抑制剂已经批准的适应症有哪些?
自2014年9月以来,PD-1抑制剂已经被美国FDA正式批准用于:恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定(MSI-H)的实体瘤。详情可以查看:两张表掌握:肿瘤免疫治疗抗PD-1/PD-L1药物信息

此外,PD-1抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中,显示出了初步的、鼓舞人心的疗效。
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PD-1抑制剂疗效究竟如何?
在绝大多数、未经挑选的实体瘤中,单独使用PD-1抑制剂的有效率,其实并不高:10%-30%左右。唯一的例外,是经典型霍奇金淋巴瘤,有效率突破60%以上。

PD-1抑制剂有效率偏低,为何学术界和癌友圈还如此疯狂和痴迷呢?主要的原因是:PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能,因此一旦PD-1抑制剂起效,其中部分病友实现临床治愈,也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。尤其是较早的恶性黑色瘤、肾癌以及非小细胞肺癌中,都已经观察到了类似的现象:PD-1抑制剂的出现,将晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍:晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右,提高到了35%上下;而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右,提高到了15%上下!
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如何有效预测PD-1抑制剂的疗效?
PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中,有效率只有10%-30%;究竟哪些患者能够最终获益,医学人员仍在不断研究,目前主要的评价指标有以下四个供临床医生参考:

(1) PD-L1表达
PD-1与PD-L1如同一对“情侣”,其中PD-1位于免疫细胞的表面,而PD-L1则位于肿瘤细胞的表面。这对“情侣”一旦结合,负责杀伤肿瘤细胞的免疫细胞就会把肿瘤细胞当作“朋友”,从而不再对其进行攻击。
研究发现,当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达,那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加,所以,肿瘤组织中PD-L1的表达情况,就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。在非小细胞肺癌的临床实验中,人们发现,如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%,PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤,而如果PD-L1的表达率>1%,免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。

(2) MSI(微卫星)检测
微卫星不稳定性是我们身体中基因的一种病态情况,与肿瘤的发生密切相关。

研究表明,如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态,即MSI-H,使用PD-1抑制剂的有效率高于微卫星不稳定性低的状态(MSI-L)和微卫星稳定的状态(MSS)。所以,MSI-H就成为了预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物。


(3) 肿瘤基因突变负荷(TMB)检测

肿瘤突变负荷高,从免疫治疗中获益的概率就大。在CheckMate-032临床研究中,按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人,在接受联合治疗的人群中,三组的有效率分别为62%、20%、23%;而三组的中位总生存期,分别为:22.0个月、3.6个月、3.4个月——22.0个月与3.4个月,相差6倍!所以,TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。

(4) 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)检测

通过免疫组化染色(CD3、CD4、CD8等),可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多,PD-1抑制剂的有效率越高。

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PD-1抑制剂有哪些常见的副作用,如何处理?
常见的流感样症状:对症处理即可,比如退烧、止痛、多休息等。

皮疹:可以用一点尿素软膏、氢化可的松软膏。

甲状腺问题:可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物,甲减可以补充优甲乐。

免疫性炎症,如肺炎、肝炎、肠炎等:需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素,如地塞米松、泼尼松、甲强龙等,对于病情较重的,还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。

发生细胞因子风暴的患者:需要及时使用IL-6抗体,托珠单抗。

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PD-1抑制剂即将在国内上市,价格如何?
据统计,从2014年7月到现在,PD-1抑制剂药物已经在包括日本、美国、欧美、澳大利亚和中国香港在内的全球60多个地区上市,全球无数的瘤患者已经受益于这种抗癌新药。预计,国内最快将在2018年中下旬上市。而费用无疑是患者最关心的问题之一。

以一个50kg、标准体重的病友为例,K药的用量是100mg,3周一次,每月的花费大约在3-4万元;O药的用药是150mg,2周一次,每月的花费大约在4-6万左右。

国产信达制药提交的第一款国产PD-1抑制剂,价格或许每年10万元。加上百时美以及这次默沙东的PD-1抑制剂,2018年可能会有三款PD-1抑制剂在国内上市,价格将大幅度下降。希望造福更多的肿瘤患者。在国内上市后,全球肿瘤医生网医学部将为大家第一时间报道。

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癌症患者如何获得PD-1?
因此,目前获得PD-1抑制剂,最佳的方式是参加免费的临床试验。
Pembrolizumab在国内登记开展的临床试验:

更多的临床试验可登录全球肿瘤医生网查看。
其次,就是通过跨境医疗,前往香港、澳门、日本、韩国、欧美等地购买PD-1抑制剂,目前国内部分医院的部分医生,可以给患者注射PD-1抑制剂,并协助处理相关的副作用。详情可咨询全球肿瘤医生网医学部。
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如果PD-1抑制剂起效,到底应该用多久?
目前国内外,标准的方案是:手术或同步放化疗后,巩固性、辅助性使用的病友,PD-1抑制剂建议用满1年;而晚期的、全身转移的病友,建议用满2年。然而,越来越多的证据支持,使用PD-1抑制剂满6个月,且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解(肿瘤缩小超过30%以上)的病友,可以再巩固2-3次后,酌情停药或调整剂量和间隔。
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PD-1耐药后,癌症患者应该怎么办?
PD-1抑制剂有效的病人,一般疗效持久;但是,目前已经观察到30%左右的患者,出现了疾病的耐药。克服耐药的关键,主要是两点:

首选,如果可能,可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位,进行穿刺活检和深入的免疫分析,找到耐药的原因,根据原因治疗。比如,有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达;那么选择,PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂,就是最好的治疗方案。

其次,对于不能明确耐药原因的病友,可以结合具体病情,选择最佳的联合搭档,逆转耐药,延长生存期;或者,更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。
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使用PD-1抑制剂,有哪些注意事项?
首先,如下病人不适合、不建议尝试PD-1抑制剂:病情进入终末期、卧床不起的病人;有急性细菌感染,尚未控制的病人;做过肝移植、肾移植的病人;有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病,尚未控制的病人;携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病人等(有些患者可以首选靶向治疗)。

其次,使用PD-1抑制剂前,一般建议完善如下检查,基本正常,然后再使用:血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能,心电图、腹部B超、胸部X线。

最后,也是最重要的一点:越来越多的证据支持,PD-1抑制剂这类免疫治疗,应该在患者一般情况比较好,肿瘤负荷比较小的时候,尽早用。
 
祝各位癌友都能找到最佳治疗方案,早日康复!
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