干货｜关于日本癌症细胞免疫治疗技术，你想知道的都在这！

近年来，除了风头正盛的PD-1类免疫检查点抑制剂，全球医疗界对细胞免疫疗法的新研究、新突破、新认识，也使其身份逐渐从“非主流疗法”向“标准疗法的辅助疗法”过渡，许多大型医疗机构都开始接纳它、研究它、应用它，成为继PD1抑制剂后的抗癌“新宠”，在人类抗癌进程的春天里百花齐放，方兴未艾。

目前，国内细胞免疫疗法政策法规正快速完善，暂未正式进入临床应用，我们的邻国日本，是国际上率先批准使用免疫疗法的国家之一，并且相关研究处于世界前沿。很多国内的癌症患者已经从中获益，还有更多的癌症患者希望了解日本的细胞免疫疗法，今天，全球肿瘤医生网医学部就给大家详细介绍下。

一图看懂癌症与免疫机制

免疫防御机制

正常人体内也会产生突变细胞进一步变为癌细胞。由于我们有免疫系统的保护，通常我们不会得癌症。简单来说，体内的肿瘤细胞信息在循环过程中，会被体内的巡逻兵树突细胞识别，但巡逻兵不会直接杀死癌细胞，而是把癌细胞的特征也就是癌抗原“告诉”杀手T细胞，杀手T细胞就会在体内杀死这些有特异性抗原的癌细胞。

 

癌症的发生

癌症的发生好比是癌细胞与免疫系统在身体里面的一场大战，最后免疫系统战败，癌细胞一统天下，在身体里任意生长，诱发癌症。免疫系统战败的原因有很多，归根结底有两个：

1、癌细胞伪装得好，使得树突细胞无法识别和杀灭癌细胞；

2、体内免疫细胞数量下降，没有足够的兵力（杀手T细胞）去消灭癌细胞。

日本主要的细胞免疫治疗类型

针对癌症患者面临的两大免疫问题，日本经过20多年的临床研究，研发出全新细胞免疫疗法，能够让树突细胞重新识别癌细胞，同时，增加杀手T细胞的数量，一举歼灭敌人。

目前日本的细胞免疫治疗主要分为两大类：

一：树突细胞疗法（增强抗原呈递，解除免疫抑制）

树突细胞是已知体内功能最强、惟一能活化静息T细胞的专职抗原提呈细胞，相当于是免疫系统的司令部，它能够识别癌细胞，并将癌细胞的抗原呈递给T淋巴细胞，使数量庞大的淋巴细胞能够识别癌细胞，命令更多的淋巴细胞去攻击带有相应抗原的癌细胞。因此，通过大量体外活化培养负载肿瘤抗原的树突细胞，当细胞数量达到一定数量后回输给病人，可诱导机体产生强烈的抗肿瘤免疫反应。

 

红色的树突细胞将抗原呈递给蓝色的淋巴细胞，命令其识别杀灭癌细胞

二：淋巴细胞--效应细胞疗法（增加免疫细胞数量，增强杀伤力）

• αβT细胞疗法
• γδT细胞疗法
• NK细胞疗法

a・βT细胞是细胞毒性T细胞的一种，成熟的细胞毒性T细胞受抗原刺激后，分化为效应细胞毒性T细胞和记忆细胞毒性T细胞。前者能特异性杀伤带抗原的靶细胞，如移植细胞、肿瘤细胞及受微生物感染的细胞等。T细胞的杀伤力较强，可反复杀伤靶细胞。a・βT细胞活化后，是对癌细胞攻击力最强的一种免疫细胞，广泛适用于各种早期癌症。

γ・ΔT细胞是细胞毒性T细胞的另一个类型，是攻击癌细胞的另一个主要力量，成熟的细胞毒性T细胞受抗原刺激后，分化为效应细胞毒性T细胞和记忆细胞毒性T细胞。前者能特异性杀伤带抗原的靶细胞，如移植细胞、肿瘤细胞及受微生物感染的细胞等。T细胞的杀伤力较强，可反复杀伤靶细胞。

γ・ΔT细胞用于以肺癌和多发性骨髓瘤为首的各种各样的癌症。日本大学医院进行了临床研究，成果作为论文已经发表在国际期刊，是一种值得期待的治疗方法。

NK细胞就是我们熟知的自然杀伤细胞，在身体里巡逻，是最早发现和攻击癌细胞和病毒感染细胞的免疫细胞。占血液中的淋巴细胞的10～20%，是杀伤能力极强的免疫细胞，NK细胞NK细胞疗法，是把患者自身的NK细胞取出体外，在高度安全的环境下增加数量、增加活性，再回输到体内。

 

NK细胞（黄色）识别并杀死癌细胞（粉红色）或病毒感染的细胞

免疫治疗的前奏--免疫功能检测

每个人的体内含有多种免疫细胞，每个肿瘤患者体内的免疫细胞水平和状态都是不同的，目前国内和日本一代的细胞免疫治疗技术都会在治疗前进行体内免疫细胞检测，全面了解体内PD-1、NK、杀伤性T细胞等免疫细胞水平，从而掌握体内的免疫储备及反应情况，在此基础上，判断细胞治疗的种类和方案。

 

比如，这个结直肠癌患者，αβT细胞非常低，因此我们针对性的进行αβT细胞治疗。

日本新一代细胞免疫治疗技术

个性化定制细胞免疫疗法

随着肿瘤诊疗技术的不断提高和对肿瘤生物学特征的深入认识，细胞免疫疗法不断升级换代，从第一代以LAK细胞为代表、第二代以CIK为代表、第三代以DC-CIK为代表的非特异性细胞免疫治疗，发展到第四代DC-CIK特异性免疫治疗，可以说是越来越精准，靶向针对性更强。目前，日本的免疫治疗技术已经更新至第五代，即个性化的精准复合细胞免疫疗法。

通过对患者的癌组织进行免疫组织化学染色，以及流式细胞定量检测分析，全面了解患者体内PD-1、NK、杀伤性T细胞等免疫细胞水平，从而掌握体内的免疫功能及反应情况，在此基础上，根据患者的个体化病情选择αβ T细胞疗法、树突细胞疫苗疗法、NK细胞疗法、 γΔT细胞疗法等组合，相当于个性化定制。

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日本细胞免疫治疗的临床数据

日本首次开展免疫细胞治疗的机构，自1999年开设以来，已经治疗了2万多患者。丰富的治疗经验和出色的治疗效果，可以给患者提供更适合的治疗。详情可登录医学部评估及咨询（）.

 

在这里介绍的治疗效果的数据，包括本院或合作医疗机构自1999年4月至2009年3月完成1疗程免疫细胞治疗（6次）以上的患者共5，460名中，包括肺，胃、大肠，肝、胰、乳，子宫卵巢癌患者。

 

从上图可见，约半数以上的患者，癌症缩小，或者在一定期间内，癌症的进展被抑制（※）。

※病情控制率：54.0 % ，包括完全缓解1.4 %，部分缓解11.9 %、长期稳定12.1 %、稳定28.6 %

另外，上述数据有1198名患者只接受免疫细胞治疗，其他患者同时接受化学疗法等其他治疗法相结合的方式。试验结果如下：

免疫细胞治疗组：病情控制率53.4 %、无进展生存率21.7 %，成功率5.9 %

免疫治疗联合组：病情控制率57.4 %、无进展生存率27.4 %，成功率17.0 %

因此，免疫细胞治疗联合其他疗法的效果更佳。

完全缓解：影像上病灶全部消失

部分缓解：病灶直径缩小30%以上 病灶缩小30%以下保持不变

长期稳定：持续期间6个月以上

稳定：6个月以下

 

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肿瘤患者关心的细胞免疫治疗问题解答

免疫细胞疗法在近几年来受到的关注越来越多，但是对这一疗法的效果依旧存在不少争议，如何正确看待免疫细胞疗法对肿瘤患者的帮助，全球肿瘤医生网对来咨询免疫细胞疗法的肿瘤患者所关心的问题做了详细解答。

Q:

1、免疫细胞治疗适用于哪些癌症？

A:

通过提高免疫机能发动对癌攻击力、改善全身状况的免疫细胞疗法，适用于几乎所有的癌症。包括恶性黑色素瘤、肾癌、肺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌等等，这些癌症容易取得较好的治疗效果，也推进了研究的进行。癌细胞是正常细胞受损而产生的异常细胞，与正常细胞有一定的差异，一般会产生一种「我就是癌细胞」的印记。免疫细胞治疗就是通过识别这种印记，利用免疫的机制攻击癌细胞的治疗方法。

与不同脏器使用不用的化疗药物相比，免疫细胞治疗作用于全身，针对发生于不同部位的肿瘤都可能有效。在日本，类似于胰腺癌、晚期癌症，化疗难以见效，标准治疗无法治疗的患者很多。另外，相比单独使用免疫细胞治疗，与标准治疗联用的治疗效果更好，这样的案例也正在逐渐增多。

能适用于各脏器部位肿瘤的免疫细胞疗法，需要根据患者的身体条件和特征，选择合适治疗方法是非常重要的。例如，目前从临床研究得知，免疫细胞治疗中的NK细胞疗法与抗体药物一起使用能提高治疗效果；在日本也有抗体治疗联合免疫细胞治疗的乳腺癌患者，治疗效果较理想。

间质性肺炎、部分淋巴细胞型血液癌无法进行免疫细胞治疗

部分癌症类型无法用免疫细胞治疗。这类癌症所占的比例不高，例如一部分的白血病以及部分恶性淋巴瘤等血液肿瘤。血液肿瘤分为很多的种类，例如T细胞、NK细胞这类淋巴细胞发生癌变后演变的血液肿瘤，经免疫细胞治疗甚至有可能使癌细胞增殖，所以不适用于免疫细胞治疗。

此外，部分合并间质性肺炎、关节风湿、胶原病等自体免疫疾病的患者，必须慎重考虑使用免疫细胞治疗。

Q:

2、目前正在接受化疗，是否可以同时联用免疫细胞治疗？

A:

联合使用很恰当，有可能提高化疗效果。患者应该选择同时精通癌症标准治疗和免疫细胞治疗医生。

免疫细胞治疗的案例中，与化疗联用最为常见。 来日本咨询的患者，有部分人担心「免疫细胞治疗是否会降低化疗的效果」。

对癌症的作用机理不同，首先，免疫细胞治疗化疗药物没有负面影响。其次，濑田诊所在东京都内的7所重点医院进行了肺癌（非小细胞肺癌）的生存期调查，结果显示，与单独化疗相比，化疗联合免疫细胞治疗的治疗效果更好。

与化疗联合治疗时，标准疗法知识必不可少

免疫细胞治疗可以与化疗联用，但必须建立在科学、合理的基础上。不同种类的化疗药物，其特性与副作用均不相同，如果不熟知这些内容，就无法做到合理联用。免疫细胞治疗通过强化患者体内的淋巴细胞等免疫细胞，从而提高免疫机能对癌的战斗力。化疗药物中，有部分药物会暂时性减少或弱化患者的淋巴细胞，所以采集功能正常的免疫细胞时，需要选择化疗影响小的时间段。

化疗药物不同，对身体产生影响的时间长短也不同，其中不乏有持续2周使身体免疫力低下的药物。如果在这段时间内进行免疫细胞治疗，不仅无法采集到正常的免疫细胞，即使将培养强化的免疫细胞回输至体内，这些细胞也无法正常工作，无法获得期望的治疗效果。此外，随着对免疫检查点抑制剂（抗PD-1抗体药物）在临床使用后的实际情况，日本的细胞诊所联合东京都内医院制定了联合使用的安全标准，近期已经开始为患者提供PD-1加免疫细胞的联合治疗。结合化疗药物的特性，如何进行免疫细胞治疗，需要专业的知识和丰富的临床经验。所以，免疫细胞治疗的主治医师不仅仅需要了解免疫的相关知识，同时还必须掌握癌症标准治疗的知识。

免疫细胞治疗与标准治疗联用时，主治医师间的沟通协作十分重要。在日本，对任何患者，都会最优先考虑患者与主治医之间的关系，充分沟通协作后开展治疗。我们认为这样的沟通协作机制会让患者感到安心，也有助于取得较好的治疗效果。

Q:

3、免疫细胞治疗需要持续到什么时候？

A:

根据病情的进展程度，治疗时间和治疗频率也会变化。此外，免疫细胞治疗从治疗开始到起效，需要一定的时间，这也是免疫细胞治疗的特征之一。

免疫细胞治疗是通过强化患者自体的免疫细胞，激活体内的免疫机制，让孱弱的免疫系统恢复的治疗方法。药物治疗一旦结束，在机体新陈代谢作用下，效果会立即消失；而免疫细胞治疗与之不同，一旦重构了机体的对癌免疫，即使停止细胞治疗，短期内效果也不会消失。但同时，好不容易修复的免疫功能，由于肿瘤带来的不利影响，随着时间的推移会再次变得低下。

所以，对于晚期、复发癌，为了维持免疫力，第1个疗程治疗（治疗周期约为3~6个月，间隔2周回输细胞）结束后，间隔一定的时间后会继续治疗。

从治疗经验上来看，第1个疗程治疗结束后的1~2年，建议每隔2~3个月回输1次，之后第5年左右建议每隔3~4月回输1次。

对于预防术后复发，仅一个疗程的治疗也值得期待。前文也有提到，经信赖度较高的随机对比试验得出结论，免疫细胞疗法能够很大程度上降低复发率。但是对于复发风险较高的癌症，特别是最初的2~3年易复发期间，按每隔2~3个月治疗1次的频度维持是最好的。

留意免疫治疗产生效果的时间点

免疫细胞治疗需要修复和重新构筑体内的免疫系统，通常来说需要花费一定的时间。治疗开始后可能不会立即产生直观的效果，而数个月后伴随肿瘤标志物下降、肿瘤缩小的案例较多。这些都是传统化疗所不具备的特征，也是判断免疫细胞治疗疗效必须要留意的地方。

Q:

4、听说免疫细胞治疗没有证据，治疗效果也无法被证明，请问是否是真的？

A:

关于免疫细胞疗法的临床研究，日本国内以及世界范围内已经广泛开展，关于有效性的论文也发表了很多。这些发表于国际期刊的文献，就是免疫细胞治疗的有效证据。

首先，医学上说的证据指治疗效果的科学根据。我们按绝对证据、以及对证据的信赖度上，把医学上的论证分为7个级别（如图1）。

 

「系统评价」就是通过对比世界范围内各种研究论文，归纳内容，总结出的大致结论。能够证明治疗效果的证据（科学的论证），其实就是被大多数人信赖的结果。

一般信任度较高的医学证据都会经过专门的随机比较试验，通过对比接受该治疗和不接受该治疗的患者群结果，进行调查研究。现在获批上市的新药，都是制药公司经专门的临床试验，并通过全体生存率（经过治疗后一定期间内生存人数的比例）评估了有效性的。从某种意义上来说，这些临床试验都是花费了相当长的时间和大量的研究资金的，而不是单纯地在某1个医疗机构进行试验这么简单。

在这种情况下，过去表明免疫细胞治疗的复发预防效果有2个非常有名的随机比较试验（Takayama T et al. : Lancet 356: 802, 2000、Kimura H et al.: Cancer 1;80:42, 1997）。两个试验分别为免疫细胞治疗用于肝癌、肺癌术后复发预防治疗，其结果表明免疫细胞治疗能够有效降低复发率。关于这一点，后来又重新追加了临床试验，取得了同样的效果，并在2015年以论文形式发表。（LEE JH et al.: Gastroenterology 48:1383, 2015、Kimura H et al.: Cancer Immunol Immunother. 64:51, 2015）。

近7000人规模的随机比较试验得到了治疗有效性的结论

此外，对于免疫细胞治疗试验最多的肺癌，作为经随机比较试验、信任度最高的系统性评价，总结了过去发表的免疫细胞治疗以及癌症疫苗的实验结果，并于2016年以论文正式发表。（Efficacy of Tumor Vaccines and Cellular Immunotherapies in Non–Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and meta-Analysis）。

刊登这篇论文的「JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY」是美国临床肿瘤学会（ASCO）的机关刊物，也是世界上最的肿瘤治疗学术杂志。该论文通过解析基于6756名患者，8种免疫细胞治疗，10种癌症疫苗，合计18种免疫疗法的随机比较试验，得出了经免疫细胞、癌症疫苗治疗，能够抑制肿瘤进展从而延长患者生存期，且免疫细胞治疗比癌症疫苗疗法更有效的结论。同时这篇论文也表示，如果与免疫检查点抑制剂联用，这些免疫细胞治疗或许可以成为非常具有前景的治疗方法。

目前，如果所有的癌症患者仅通过标准治疗（手术、放疗、化疗）就能被无进展生存是最理想的。但实际并非如此。除此之外，还有很多标准治疗无效的患者、身患其他疾病，高龄无法接受副作用大的治疗。虽然免疫细胞治疗在现阶段还未获得正式的医药品批准，但有关治疗效果的研究成果及文献已经发表了很多。基于这些依据，我们希望能够像那些有治疗希望的患者，正确地说明免疫细胞治疗的内容，并且提供最高品质的免疫细胞治疗。

结语

相信细胞免疫疗法将打开一扇窗，为国内肿瘤患者康复求生新开一条路。

同时需要病友，肿瘤的治疗一定是依托于医院及专家的正规治疗，在采取常规治疗手段（手术、放疗、化疗）治疗后，根据自身的经济情况，辅助免疫治疗技术等综合疗法，达到巩固治疗，预防复发，提高生活治疗，延长生存期的目的，最终取得抗癌成功。