癌症治疗,癌症免疫疗法,癌症免疫治疗,癌症细胞免疫疗法,癌症细胞免疫治疗
癌症的形成
肿瘤细胞的出现到肿瘤的形成，一般需要十几年。在这期间，是我们的免疫系统，这世界上最好的“医生”，一直在和癌细胞周旋，它们会密切监视异常细胞，并将其消灭。但当免疫系统针对癌细胞的免疫应答强度不足或癌细胞逃避免疫监测又或者癌细胞群建立针对免疫系统的防御网时，癌症就会形成!
放眼全球，激活患者自身免疫系统的癌症免疫疗法一直被认为是“无进展生存”癌症的新希望。《科学》杂志在2013年将免疫疗法列为当年科学的十大突破之一，认为这标志着癌症治疗方法的彻底转变。今年的诺贝尔医学奖也由免疫疗法摘得桂冠，以表彰其开启了CTLA-4和PD-1免疫检查点抑制剂在人类肿瘤的成功应用。
实际上，肿瘤免疫疗法有多个研究方向，从无进展生存了美国前总统卡特的免疫抑制剂到无进展生存了白血病女孩Emily的细胞疗法，都是备受瞩目攻克癌症的希望。近来来，美国、日本、德国等医疗水平领先的国家，都在癌症的免疫治疗方面取得了突破性的进展。中国的免疫疗法在经过魏则西事件大力整改后，也已经走在世界前列。今天我们就来全面梳理下癌症的免疫疗法，哪些是值得癌症患者们关注的。
攻克癌症的希望--免疫治疗
如果人类的免疫系统是强大的赛车，那么可以说科学家在过去几年中已经获得了前所未有的控制，如何加速，什么导致它减慢或停止。 这种深入研究产生了新的免疫治疗药物，为某些晚期癌症患者带来了显着的益处。
与传统疗法相比，免疫疗法最大的优势之一，就是疗效具有持久性。比如，在黑色素瘤里，欧美20%左右的晚期患者能实现临床无进展生存，成为“超级幸存者”，比如美国前总统卡特，这是免疫疗法带来的生命奇迹。
通过刺激我们免疫系统的能力去抗击癌症，为癌症疗法树立了全新的原理，可以说是人类在与癌症斗争过程中的一个里程碑!
全球肿瘤专家对免疫治疗感到无比兴奋，有几个最大的原因：
1：它有更广谱的抗癌效果(O药已经在全球获批治疗9个癌种，k药获批9个癌种，过继性细胞免疫治疗在临床研究中也显示出对多种实体瘤有效)。
2：它的原理是激活我们自身的免疫系统击败癌症，因此比化学药物的整体副作用要小得多。
3：它如果起效，可能让晚期患者长期存活，甚至临床无进展生存，这是免疫治疗区别于其它所有药物最大的不同。
全球癌症免疫疗法大盘点
总体来说，免疫治疗主要分为两大类：
一种是通过增强免疫系统使他们更强大;
另一种是使用药物，解除肿瘤环境的免疫抑制。
增强免疫系统
1、肿瘤疫苗
治疗性肿瘤疫苗通过检测肿瘤中的突变蛋白来鉴定外来抗原，利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。和流感疫苗一样，癌症疫苗的作用是提醒免疫系统监视危险的入侵者，但是它不是让免疫系统做好对潜在病原体的攻击准备，而是帮助关键免疫细胞识别已经存在于体内的独特的癌细胞。
然而癌细胞都已经身经百战、狡兔三窟、诡计多端了，单凭一个疫苗，要想干掉它们，谈何容易。因此，二三十年过去了，至今仍没有一个特别成功的治疗性肿瘤疫苗出现。唯一的例外是治疗前列腺癌的疫苗--Provenge，是FDA首个也是目前唯一一个批准上市的治疗性癌症疫苗，开创了肿瘤免疫疗法的新时代。
疫苗还没有在肺癌中表现出显著的疗效，大量的肺癌疫苗临床试验还在进行之中。古巴肺癌疫苗Vaxira就是最近国内热炒的一种疫苗。Vaxira是古巴哈瓦那分子免疫中心研发的一种治疗型非小细胞肺癌(NSCLC)疫苗，该药物在古巴、秘鲁、哥伦比亚、委内瑞拉等国上市，用于晚期NSCLC经一线标准治疗至少稳定疗效后的维持治疗。而古巴研发的另一种肺癌疫苗cimavax已经获得FDA批准，在2017年初在美国进行一二期临床试验，在刚刚过去的世界肺癌大会公布了临床数据。
2、过继性T细胞回输
T细胞是从患者的体内提取，在实验室培养，引导它们识别癌细胞，甚至修改它们，使T细胞变得更强大，然后这些战斗细胞被回输到患者体内。
经过处理的自体或异体的免疫细胞或免疫分子具有打破免疫耐受、激活和增强机体的免疫能力，兼顾治疗和预防复发的双重功效。
目前该治疗方法也是全球研究的热点之一，美国各类细胞免疫疗法大多处于临床实验阶段，唯一在2017年获得批准的是美国诺华公司用于治疗白血病的CAR-T疗法--Kymriah。
▲2012年首个接受CAR-T治疗的儿童患者Emily，至今已临床无进展生存(图片来源：Washington Post)
此外，世界著名的癌症学和免疫学专家Steven A. Rosenberg教授近期研究的新型TIL (肿瘤浸润淋巴细胞)疗法备受瞩目。到目前为止，TIL疗法无进展生存率达到56%，包括22%的晚期病人被“临床无进展生存”。
这名被无进展生存的晚期乳腺癌患者叫朱迪·珀金斯(Judy Perkins)，是一名结构工程师，家住佛罗里达州的圣露西港 ，至今她已经摆脱疾病两年。
此外，相比国内，日本是较早研究细胞疗法治疗癌症的国家之一，临床研究和治疗案例较多。比如日本一代个性化的精准复合细胞免疫疗法。通过对患者的癌组织进行免疫组织化学染色，以及流式细胞定量检测分析，判定不同患者具体采用以下哪几种疗法的组合：αβ T细胞疗法、树突细胞疫苗疗法、NK细胞疗法、 γΔT细胞疗法等，相当于个性化定制。有超过2万名癌症患者的治疗经验。
值得一提的是该技术由日本大学医院和癌症专科医院经验丰富的癌症免疫治疗进行接诊和治疗，临床统计了肺、胃、大肠，肝、胰、乳，子宫，卵巢的1 198癌病例，约半数以上的患者在治疗有效，在治疗后癌症缩小，或者再一定期间癌症的发展被抑制。
对于普通的癌症患者来说这些技术既遥远又昂贵，目前正在中国医学科学院肿瘤医院进行二期临床试验的多靶点复合抗原肽生物免疫治疗技术，是第五代也是全新一代细胞免疫治疗技术，可优化DC活化方法，以增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，目前已取得很好的临床效果，希望未来能够真正的让癌症患者受益!
3、细胞因子
第三种增强的方法是使用称为细胞因子的刺激因素，细胞因子是有刺激性的蛋白质如肿瘤患者在临床中常用的白介素2 7 12 和15，能使T细胞迅速增值和变得更强壮。
4、激动剂抗体
第四种增强的方法是使用激动剂抗体，如抗Ox40，抗GITR和抗41BB，以及其他可以使T细胞生长和增强的抗体，这可以使增强的T细胞打败癌细胞。
解除免疫抑制
第二种免疫治疗方法，是制定策略来打击癌症防御机制，有中和抑制因子和细胞因子的抗体，如抗IL-10和抗TGF-β和IDO抑制剂。其中一些方法已经被FDA批准，如PD-1/PD-L1免疫疗法(immunotherapy)是当前全世界备受瞩目、广为研究的新一类抗癌免疫疗法。
今年的诺贝尔奖获得者艾利森的主要贡献是首次在动物模型上证明了抑制CTLA-4能控制肿瘤生长，推动了CTLA-4抗体的转化医学、并最终促成了CTLA-4抑制剂Yervoy成为第一个上市的新型免疫药物。本庶佑的贡献是发现了免疫系统的PD-1信号通路，开启了一个全新的研究领域。
免疫疗法旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性改善患者总生存期。如在黑色素瘤患者的临床试验中，50%的患者在12个月内死亡，使用PD-1和CTLA-4的的患者70%能存活3年以上，但是这些疗法也有一定的副作用，需要临床医生密切监监控。
截止目前，已有6种PD-1抑制剂在欧美几十个国家上市，包括3种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。分别是：
Nivolumab(商品名Opdivo，简称O药);
Pembrolizumab(商品名Keytruda，简称K药);
Cemiplimab-rwlc(Libtayo);
Atezolizumab(商品名Tecentriq，简称T药);
Avelumab(商品名Bavencio，简称B药);
Durvalumab(商品名Imfinzi，简称I药)。
在国内上市的分别是Opdivo和keytruda。
Keytruda
Keytruda是默沙东(MSD)研发的PD-1抑制剂，也就是我们所说的K药，在今年7月25日获批在我国上市，用于治疗经受过系统治疗之后的晚期黑色素瘤患者。
今年6月，全球最的ASCO大会上，研究人员公布了关于K药治疗黑色素瘤的重磅研究成果：K药治疗晚期恶性黑色素瘤患者，五年生存率比传统治疗增长了近2倍多。
10月16日，keytruda，(帕博利珠单抗)，向中国CFDA提交基于KEYNOTE-407研究数据的治疗申请，将K药联合化疗用于转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗(所谓的一线治疗，也就是病人在确诊病情之后第一次治疗使用的治疗药物。这意味着K药在逐步实现在非小细胞肺癌一线治疗的全线占领。而且使用K药将不再受限于PD-L1的表达情况。)
目前Keytruda在国内只获批了黑色素瘤这一项适应症。但自从2014年K药首次获批以来，已在美国批准用于13个适应症：
| 获批时间 | 适应症 |
| 2014年 | 恶性黑色素瘤 |
| 2015年 | 晚期非小细胞肺癌 |
| 2015年 | 恶性黑色素瘤一线治疗 |
| 2016年 | 复发或转移性头颈鳞状细胞癌 |
| 2016年 | 晚期非小细胞肺癌一线治疗 |
| 2017年 | 霍奇金淋巴瘤 |
| 2017年 | 转移性非鳞非小细胞肺癌一线治疗(联合化疗、无需PD-L表达) |
| 2017年 | 晚期或转移性尿路上皮癌 |
| 2017年 | MSI-H/dMMR的所有实体肿瘤 |
| 2017年 | 晚期或转移性胃或胃食管癌(PD-L1表达) |
| 2018年 | 复发或转移性宫颈癌(PD-L1表达) |
| 2018年 | 原发纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL) |
| 2018年 | 转移性非鳞状NSCLC患者(无EGFR或ALK基因突变) |
Opdivo
而作为K药竞争对手的Opdivo，是百时美施贵宝(BMS)研发的PD-1抑制剂，已于今年8月28日正式登陆中国，用于治疗非小细胞肺癌。
O药作为第一个在中国获批上市的PD-1药物，表现很是惊人：它将第一批治疗的晚期非小细胞肺癌5年生存率从5%提高到26%。
一项针对中国非小细胞肺癌患者的临床试验CheckMate-078实验数据：与传统化疗药相比，Opdivo的客观缓解率提高4倍多(17% vs 4%)，且副作用显著降低(10% vs 47%)。
自从2014年12月首次获批以来，已在美国批准用于治疗15个适应症：
| 获批时间 | 适应症 |
| 2014年 | 无法手术切除的晚期黑色素瘤 |
| 2015年 | 使用铂化疗后出现进展的非小细胞肺癌 |
| 2015年 | BRA FV600野生型无法切除或转移性黑色素瘤 |
| 2015年 | 使用铂化疗后出现进展的晚期或转移性的非小细胞肺癌 |
| 2015年 | 接受过治疗的晚期或转移性肾细胞癌 |
| 2016年 | 转移性或无法切除的晚期黑色素瘤(不论BRAF突变状态) |
| 2016年 | 经自体造血干细胞移植或移植术后复发或进展的霍奇金淋巴瘤 |
| 2016年 | 头颈部复发性或转移性鳞状细胞癌 |
| 2017年 | 使用铂化疗后出现进展的晚期或转移性的尿路上皮癌 |
| 2017年 | MSI-H或dMMR转移的成人和儿童(12岁及以上)结直肠癌 |
| 2017年 | 索拉菲尼治疗过的肝细胞癌 |
| 2017年 | 淋巴结受累或转移性疾病的完全切除黑色素瘤 |
| 2018年 | 治疗风险中等和风险较低的未接受治疗的肾细胞癌 |
| 2018年 | 铂化疗和至少一种其他疗法后疾病进展的小细胞癌 |
Tecentriq
2016年5月18日，罗氏PD-L1药物Tecentriq获得FDA批准，用于膀胱癌适应症 ，成为了第一个上市的PD-L1药物。同年10月被批准用于治疗靶向药、化疗失败的非小细胞肺癌患者。
此外，T药与化疗组合疗法能够显著延长患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。在罗氏进行的一项名为IMpower132的研究中，T药联合化疗，PFS延长了2个多月(7.6个月vs 5.2个月)，OS延长了4.5个月(18.1个月vs 13.6个月)，且没有增加安全风险。
适应症:
局部晚期或转移性尿路上皮癌
转移性非小细胞肺癌。
Bavencio
2017年3月，辉瑞(Pfizer)和德国默克的药物Bavencio以优先评审的方式获得FDA加速批准上市，用于治疗12岁以上的青少年及成人转移性默克尔细胞癌患者。
这是第一个获批治疗转移性默克尔细胞癌的PD-L1药物。
适应症：
转移性Merkel细胞癌
局部晚期或转移性尿路上皮癌。
Imfinzi
2018年5月1日，FDA加速批准了英国和瑞士阿斯利康生产的Imfinzi，用于治疗在含铂化疗期间或之后或在含铂新辅助或辅助化疗12个月之内病情恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。
适应症：
尿路上皮癌
非小细胞肺癌
Libtayo
2018年9月29日，FDA批准Libtayo(cemiplimab-rwlc)治疗晚期皮肤鳞状细胞癌。Libtayo(cemiplimab-rwlc)注射液
厂家：赛诺菲
批准日期：2018年9月28日
治疗：鳞状细胞癌
Libtayo(cemiplimab-rwlc)是一种程序性死亡受体-1(PD-1)阻断抗体。
适应症：转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)患者。
全球比价
| 药品名称 | Opdivo | Keytruda | Tecentriq | Infinzi | Bavencio | Libayo |
| 药品规格 |
100mg 40mg |
100mg 50mg |
1200mg |
500mg 120mg |
200mg | 350mg |
| 美国价格 | 2717.5美元/100mg | 4757.14美元/100mg | 8926.14美元 | 881.67美元/120mg | 1607.89美元/200mg | --- |
| 中国香港价格 |
18916港元/100mg 8795港元/40mg |
36327港元/100mg 2189港元/50mg |
74000港元 | 34500港元 | --- | --- |
| 中国大陆价格 |
9260元/100mg 4591元/40mg |
17918元 | 未上市 | 未上市 | 未上市 | 未上市 |
关于免疫疗法，患者需要了解的七大问题!
1、细胞免疫治疗技术对癌症有效吗
细胞免疫治疗对癌症有效吗?答案是肯定的。
肿瘤免疫疗法是一项正在迅猛发展的技术，未来它将会是癌症治疗的一个重要方向。
因为最强大的抗癌力量，不是来自药物，也不是手术或者放疗，而是我们自身!我们的免疫细胞每天都在吞噬癌细胞，只不过有时候它们被狡猾的癌细胞蒙蔽。近几年国际上的研究发现，只要通过抗原递呈，让免疫细胞能够记忆癌细胞特性，它就可以再次大口大口吞噬癌细胞，只要这样的细胞足够多，活性足够强，它们吞噬能力就足够强，癌细胞最终被消灭，从而不能形成新的病灶，或者使原来的病灶缩小、消失。
T淋巴细胞与癌细胞相互作用
2、细胞免疫治疗技术种类很多，肿瘤患者该如何选择最适合自己的
目前国内及全球范围内开展的细胞免疫疗法有多家机构，运用的疗法也差异很大，比如有：TCR-T、CAR-T、AK、CIK、NK、NKT等，肿瘤患者在如何选择适合自己的疗法呢?
首先，每个肿瘤患者体内的免疫细胞水平和状态都是不同的，在接受细胞免疫治疗之前，应该先进行免疫细胞检测，了解体内PD-1、NK、杀伤性T细胞等免疫细胞水平，从而掌握体内的免疫储备及反应情况，在此基础上，制定细胞治疗的种类和方案。
其次，从前的细胞免疫治疗效果并不理想，原因很简单，癌细胞很狡猾，我们体内的免疫细胞无法识别并消灭它，单纯提取免疫细胞，扩增，回输，输再多，这些免疫细胞也发挥不了作用，就好比两军交战，现在甲方兵力不足，需要100人，结果来了100个盲人，根本看不到敌军在哪，只能是打酱油甚至是被敌军迅速干掉。近几年国际上的研究发现，只要通过抗原递呈，让免疫细胞能够大量识别、记忆癌细胞特性，它就可以再次大口大口吞噬癌细胞，只要这样的细胞足够多，活性足够强，它们吞噬能力就足够强，癌细胞最终被消灭，从而不能形成新的病灶，或者使原来的病灶缩小、消失。因此，目前前沿的肿瘤细胞免疫治疗会添加特异性肿瘤抗原来刺激树突细胞来识别并杀灭癌细胞，但是具体添加哪些抗原就是每家机构的独门“秘方”，不会轻易透露。
最后，就是细胞培养的数量和质量，通常，细胞培养的数量要保证在100亿个有效的活细胞，才能保证回输到体内的效果。肿瘤患者在选择不同机构的治疗技术时要综合以上几点详细咨询。
3、PD-1抑制剂的疗效如何
在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的无进展生存率，其实并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是经典型霍奇金淋巴瘤，无进展生存率突破60%以上。
PD-1抑制剂无进展生存率偏低，为何学术界和癌友圈还如此疯狂和痴迷呢?主要的原因是：PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能，因此一旦PD-1抑制剂起效，其中部分病友实现临床无进展生存，也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。尤其是较早的恶性黑色瘤、肾癌以及非小细胞肺癌中，都已经观察到了类似的现象：PD-1抑制剂的出现，将晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的生存率提高了数倍：晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右，提高到了35%上下;而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右，提高到了15%上下!
此外，通过联合治疗，把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群也可以提高治疗效果。目前，PD-1抑制剂主流的搭档有如下几个：
(1) 联合另一个免疫治疗药物：PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体，已经被批准用于恶性黑色素瘤;在肾癌、TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药，正在研发中。
(2) 联合化疗：PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗;类似的方案，用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。
(3) 联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中，已有不错的数据;回顾性研究甚至提示，放疗联合PD-1抑制剂，可以将生存期提高数倍。
(4) 联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药(贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等)，已有不错的初步数据;但联合EGFR抑制剂(如易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、泰瑞沙等)，需要当心，可能发生严重的副作用。
(5) 联合溶瘤病毒：PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，在恶性黑色素瘤中，无进展生存率超70%，完全缓解率突破30%，非常有前景。在其他肿瘤中，多种溶瘤病毒正在研发中。
(6) 联合个性化肿瘤疫苗：基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原(neoantigen)，可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗，已经有初步的成功经验，可以预防肿瘤复发，可以初步临床无进展生存晚期肿瘤。
(7) 联合特异性肿瘤免疫细胞治疗：PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗，在血液肿瘤中，已有初步的、不俗的数据。
需要注意的是PD-1对于一些癌症根本没有反应，如胰腺，前列腺，卵巢癌，乳腺癌，胶质母细胞瘤，以及除了Lynch综合征患者之外的结肠癌。
4、如何预测PD-1的效果
PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，无进展生存率只有10%-30%;究竟哪些患者能够最终获益，医学人员仍在不断研究，目前主要的评价指标有以下四个供临床医生参考：
PD-L1表达
MSI(微卫星)检测
肿瘤基因突变负荷(TMB)检测
肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)检测
5、如果PD-1起效，到底应该用多久
目前国内外，标准的方案是：手术或同步放化疗后，巩固性、辅助性使用的病友，PD-1抑制剂建议用满1年;而晚期的、全身转移的病友，建议用满2年。然而，越来越多的证据支持，使用PD-1抑制剂满6个月，且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解(肿瘤缩小超过30%以上)的病友，可以再巩固2-3次后，酌情停药或调整剂量和间隔。
6、PD-1耐药后应该怎么办
PD-1抑制剂有效的病人，一般疗效持久;但是，目前已经观察到30%左右的患者，出现了疾病的耐药。克服耐药的关键，主要是两点：
首选，如果可能，可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位，进行穿刺活检和深入的免疫分析，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达;那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。
其次，对于不能明确耐药原因的病友，可以结合具体病情，选择 的联合搭档，逆转耐药，延长生存期;或者，更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。
7、使用PD-1，患者需要注意哪些问题
首先，如下病人不适合、不建议尝试PD-1抑制剂：病情进入终末期、卧床不起的病人;有急性细菌感染，尚未控制的病人;做过肝移植、肾移植的病人;有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人;携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等病人等(有些患者可以首选靶向治疗)。
其次，使用PD-1抑制剂前，一般建议完善如下检查，基本正常，然后再使用：血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能，心电图、腹部B超、胸部X线。
最后，也是最重要的一点：越来越多的证据支持，PD-1抑制剂这类免疫治疗，应该在患者一般情况比较好，肿瘤负荷比较小的时候，尽早用。
我们处在一个充满奇迹的时代，快速发展的科技给人类带来了新希望。 曾经，癌症是不治之症。但随着抗癌手段的不断更新，尤其免疫抑制剂等新一代的药物出现，人类全面战胜癌症的那天不再遥不可及。
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