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CAR-T细胞治疗
迄今为止，嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞免疫疗法在白血病和淋巴瘤等血液肿瘤领域取得了重大突破，被认为是最有潜力攻克癌症的疗法之一。
FDA在2017年先后批准了全球仅有的两个CAR-T细胞疗法商业产品：诺华的Kymriah(淋巴瘤)与吉利德的Yescarta(白血病)，可谓是彻底地改变了癌症治疗的格局。
虽然这种先进的生物疗法可以使某些晚期癌症患者的病情得到长期缓解，但是相较于同为免疫疗法的免疫检查点抑制剂，阻碍其发展的最大“绊脚石”就是毒副作用。临床常见的毒性反应包括细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性(NT)。CAR-T细胞相关毒副反应的发生与多种因素有关，包括CAR结构、培养方式、预处理方案、细胞剂量、肿瘤类型及肿瘤负荷等。
CAR-T 细胞疗法的一般流程(来源：Bing)
随着临床研究的不断深入，众多医学研究者们已经在不同方面对CAR-T细胞结构进行改进，以期降低毒副反应的发生。接下来小编就给大家介绍下几项医学研究者们改进CAR-T疗法的前沿临床研究，来一睹他们是采用何种方法来降低毒副作用的。
神经毒性降低10倍!改造的CAR-T疗法全面升级
2020年1月20日，一项刊登在国际杂志《Nat Med(自然医学)》上，由美国国立癌症研究所(NCI)James N. Kochenderfer小组开展的研究中，医学研究人员对CAR的结构区和跨膜区改造后获得新型CAR-T(Hu19-CD828Z CAR T)。
新型CAR-T替换了原始CAR的两个部分(成为铰链区域和跨膜结构域)，另一个原本由小鼠中发现的蛋白质片段组成的部分被替换为人类中发现的类似片段，主要为了评估其安全性和可行性。
结果表明，20例B细胞淋巴瘤患者接受该细胞治疗，其中完全缓解率(CRR)为55%，只有5%的患者发生严重神经毒性，而原始的CAR T细胞(FMC63-28Z T细胞)则有50%的患者经历了这种程度的毒性。此外，改进后的CAR T细胞产生的细胞因子水平更低。
医学研究者们认为，表达CAR的T细胞释放的细胞因子水平尤其取决于CAR设计中包含的铰链区域和跨膜结构域。
华人突破瓶颈,改良出安全有效的CAR-T疗法
此外，华人在改造CAR-T，减少毒副作用方面也不竭余力。一项北京大学肿瘤医院朱军教授与南加州大学陈思毅教授联合主导的重要研究发表在《Nature Medicine》杂志上，研究者们找到了让CAR-T疗法更为安全的方法，并在早期人体临床试验中进行了验证。评论专家指出，这一发现有望变革CAR-T的治疗格局。
为探讨能否进一步提高CAR-T疗法的安全性，减少细胞因子释放综合征的发生，研究者决定对首款获批的CAR-T疗法Kymriah的嵌合抗原受体进行改造，既维持疗效，又增强安全性，减少细胞因子的释放。
在经过大规模的筛选后，研究者发现一种名为CD19-BBz(86)的嵌合抗原受体。在小鼠实验中，它能有效杀死癌细胞，却未带来严重的免疫副作用。研究者申请了一项临床试验，在人类患者身上研究这一经过改良的CAR-T疗法能否带来更为安全的治疗效果。
这项早期的临床试验招募26例难治性B细胞淋巴瘤患者，其中25例得到治疗。结果显示，在抗击癌症方面，改良CAR-T疗法表现出色，在低剂量和中等剂量组中，均有一半患者获得临床缓解。而接受最高剂量的11例患者中，6例(54.5%)完全缓解，2例(18%)部分缓解，提示这款经过改良的CAR-T疗法，疗效没有打折扣。
上图为患者的CT图，下图为所有患者的治疗效果统计
这些数据表明，CD19-BBz(86)CAR-T细胞具有强大且持久的抗肿瘤作用。
在研究者更为关注的安全性上，这款新型CAR-T疗法也是表现不俗。在25例患者中，无一例患者出现1级以上的细胞因子释放综合征。更可喜的是，无任何患者出现CAR-T疗法另一常见副作用神经毒性。无一例患者需接受药物治疗来缓解副作用。对比现有获批的CAR-T疗法(超过一半受细胞因子释放综合征困扰，约四分之一有神经毒性)，这种新CAR-T疗法初步研究成果令人振奋。
新型CAR-T疗法不良反应低，对儿童同样奏效
2019年9月3日，一项关于新型 CAR-T 细胞疗法的临床试验在既往无法无进展生存的急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童中达到出色结果。该新型疗法被设计为更快地靶向癌细胞并降低不良反应。
CARPALL 试验由大奥蒙德街儿童医院(GOSH)和英国伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所(UCL GOS ICH)的 Persis Amrolia 教授和 Sara Ghorashian 医生共同领导，对与 UCL 癌症研究所合作开发的一种用于儿童和青年复发性急性淋巴细胞白血病的新型 CAR-T 细胞疗法进行了研究。
该研究的结果已经发表于《自然医学》杂志。接受 CAR-T 治疗后，14例原本无法无进展生存的急性淋巴细胞白血病患者中有12例在3个月后无进展生存，5例患者目前仍保持无病生存状态。细胞因子释放综合征(CRS)这种严重副作用的发生率降低。
无癌家园的专家解读后表示，与其他CAR-T疗法相比，表达CAT-19的 CAR-T细胞在遇到白血病细胞后能够更好地生长。当患者的白血病已被清除后，血液中仍然存在大量的CAT-19 CAR-T细胞，这使得患者在完成治疗数年后仍能抗击白血病。
小编有话说
尽管目前研究结果都较为初步，随访时间较短，但上述临床研究的数据都非常具有潜力，日后需要探讨研究机制或增加样本量展开进一步临床试验。若是这些新型、经过改造后的CAR-T疗法能够在进一步的临床试验中得到验证，对于广大肿瘤患者来说无疑是一大福音，不仅能够得到令人满意的临床疗效，又能保证安全，减少毒副作用的发生。
小编相信，随着研究的不断深入，相应的问题都可以解决，会有更多的患者从CAR-T疗法中受益!
参考文献
1.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31959992/
2.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31011207/
3.https://www.ucl.ac.uk/news/2019/sep/new-car-t-cell-therapy-leukaemia-associated-fewer-harmful-side-effects
4.https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2020/car-t-cell-therapy-lymphoma-reduced-side-effects
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