癌症肿瘤病毒疫苗,溶瘤病毒疗法,溶瘤病毒疫苗,溶瘤病毒临床试验

　　2020年8月7日，国家药品监督管理局药品评审中心发布了“关于公开征求《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则(征求意见稿)》意见的通知”，将一个对于国内癌症患者来说非常陌生的名词——溶瘤病毒，摆在了患者的面前。

　　对于大多数患者来说，“溶瘤病毒”都是一个崭新而陌生的概念，和大家已经非常熟悉的放疗、化疗、靶向治疗以及细胞免疫治疗完全不同。

　　这个引起了国药监局的重视、公开征求意见的新疗法“溶瘤病毒”，到底是什么?

　　一针注射,全身肿瘤消失——这是天方夜谭吗

　　这个故事发生在2014年的美国。

　　Stacy Erholtz是一位来自明尼苏达州的50岁的母亲，她和骨髓瘤抗争了很多年，但是已经快要输了。

　　Erholtz接受过全身化疗、两次干细胞移植，但这些治疗都没能控制住她的病情。影像学检查的结果，她的肿瘤遍布全身。一个长在她额头上的巨大肿瘤破坏了她的头骨。

　　这东西的体积有些大得过头了，她的孩子们甚至给它起了个名字，管它叫“Evan”。

　　现有的治疗对Erholtz的肿瘤束手无策，在这样的绝境之中，Erholtz参加了梅奥诊所的溶瘤病毒临床试验。

　　医生为Erholtz注射了1000亿单位的麻疹病毒——按照国际标准，正常情况下，儿童小时候接种的麻疹疫苗，每一剂次疫苗中含有的灭活病毒不少于1000个单位。Erholtz接受的这一针注射，足够为超过1000万人接种疫苗。

　　她的医生说，他们正在进入一个全然未知的领域。

　　接种后的一个小时里，Erholtz经历了严重的头痛;两个小时后，她开始发抖和呕吐。在那一周周四的清晨，Erholtz的体温甚至达到了40.5℃以上。

　　但与此同时，在接受注射后的36个小时内，疗效开始展现出来了。Erholtz说，她额头上的“Evan”开始缩小了。在接下来的几周中，“Evan”完全离开了她的头顶。不久后，她体内的其它病灶也全部消失了!

　　这几乎是一次“改变了游戏规则”的尝试。

　　一针注射，全身肿瘤消失——这似乎真的是可能的。

　　动员患者全身免疫反应,用病毒"杀癌"

　　为Erholtz创造奇迹的，是被称为“溶瘤病毒”的疗法。

　　事实上，首款获得权威监管机构批准的溶瘤病毒来自中国，是由上海双威生物技术有限公司生产的名为H101的转基因腺病毒。2005年时，H101获得中国国家食品药品监督管理局的批准，用于治疗头颈癌。

　　溶瘤病毒首次闻世于中国，薪火相传，却最终成名于世界。真正使溶瘤病毒受到肿瘤患者广泛关注的是2015年获得FDA批准应用于黑色素瘤的溶瘤病毒制剂——Talimogene laherparepvec(OncoVex，T-VEC)。

　　T-VEC属于Ⅰ型单纯疱疹病毒，是一种基于单纯疱疹病毒的溶瘤免疫疗法制剂，通过基因工程编辑疱疹病毒，去除了病毒中两个基因——一个能够关闭特定细胞的防御能力，一个能够帮助病毒逃避免疫系统的追捕，并添加了人类GM-CSF基因。经过修饰的病毒能够有针对性地在癌细胞中复制，一方面能够直接使癌细胞裂解，一方面也能通过释放肿瘤内部的抗原激活人体免疫系统，发挥识别并杀灭癌细胞的能力。

　　在注射入人体内后，经过修饰的病毒可以同时侵袭癌细胞和健康细胞。但由于缺乏必要的蛋白质(ICP34.5)，病毒并不具备在健康人体细胞内进行复制的能力。正常情况下，健康细胞在受到病毒感染后会触发一种凋亡机制，通过细胞死亡来避免病毒在其中的复制与后期的传播;而ICP34.5能够阻止细胞的正常凋亡机制，为病毒在细胞中的复制创造条件。发生了癌变的细胞，正常凋亡机制受到破坏，因此即使缺乏了ICP34.5，病毒仍然可以在癌细胞中正常复制，并在癌细胞破裂时释放出更多的病毒，继续感染周围肿瘤组织中的癌细胞。

　　简单来说就是，经过基因修饰之后的溶瘤病毒无法阻止细胞“自杀”，因此在它感染健康细胞后，健康细胞可以通过“自杀”来阻止病毒的复制及在附近传播;而癌细胞已经放弃了“自杀”的能力，因此溶瘤病毒可以安心地在这个不会死亡的细胞中复制，并将它“撑爆”，释放更多溶瘤病毒进入肿瘤病灶之中。

　　虽然也叫“病毒”，但“溶瘤病毒”这种病毒已经被科学家们“驯化”，成了一种专门针对癌细胞的武器，从“野狼”变成“猎犬”啦。

　　真实世界数据:整体缓解率88.5%,完全缓解率61.5%

　　2015年时，Talimogene laherparepvec(OncoVex，T-VEC)，一种由单纯疱疹病毒改良而成的溶瘤疱疹病毒，获得了FDA的批准，成为了首款获准在美国和欧盟使用的溶瘤病毒疫苗，用于治疗无法手术的晚期黑色素瘤患者。

　　该批准基于关键的Ⅲ期临床研究结果。回访4年，所有接受T-VEC治疗的患者整体缓解率达到31.5%，其中完全缓解率高达16.9%。对于分期较早(Ⅲb~ⅣM1a期)的转移性疾病患者，死亡风险降低了约50%，近25%的患者达到或接近临床中“治愈”的标准。

　　这还不是T-VEC疗效的极限。在现实世界临床应用中，接受T-VEC治疗的患者，整体缓解率达到了88.5%，完全缓解率更是高达61.5%!

　　对于任何一个癌种来说，这都是一个惊人的、具有突破性的疗效数据。

　　在临床试验中，T-VEC的不良反应多为轻度至中度。约50%的患者发生了疲劳和发冷等，约40%的患者出现了发热，35%的患者出现了恶心，约30%的患者发生了流感样症状及注射部位的局部疼痛。此外，约2%的患者发生了严重的不良事件，包括蜂窝织炎。

　　超过10%的患者发生了水肿、头痛、咳嗽、呕吐、腹泻、便秘、肌肉痛或关节痛，另有1%~10%的患者出现了唇疱疹、贫血或免疫介导事件、脱水、头晕、失眠、精神疾病等。

　　国内外研究成果丰硕,溶瘤病毒疫苗潜力可期

　　溶瘤病毒的疗效称得上惊艳，理论依据也充足而可靠，自然获得了众多研究者的关注。除T-VEC以外，世界范围内还有许多溶瘤病毒制剂正在研究与开发当中。

　　01、Ⅰ型单纯疱疹病毒C-REV

　　C-REV(曾用名HF10)为日本Takara研发的一款溶瘤病毒制剂，具有全球知识产权，主要针对胰腺癌及黑色素瘤，同样具有优秀的抗癌功效。C-REV为1型单纯疱疹病毒(HSV-1)的减毒株，与人工编译的T-VEC的不同之处在于，C-REV是一种天然突变型病毒，未经过基因重组或外援基因插入等基因工程改造。这种制剂的优势在于，接受治疗的患者不良反应更加轻微，Ⅰ期临床试验的不良事件发生率仅34.6%，患者耐受性更好。

　　与T-VEC相同，C-REV从两个方面发挥抗癌的功效——直接感染癌细胞并使癌细胞裂解死亡，以及通过释放癌细胞内部抗原激活人体自身的免疫系统功能、发挥识别并杀灭癌细胞的能力。

　　// 胰腺癌:疾病控制率93.8%

　　在C-REV联合吉西他滨及紫杉醇一线治疗不可切除的胰腺癌患者的Ⅰ期临床试验中共纳入16例患者，其中7例(43.8%)患者达到部分缓解，8例(50.0%)患者疾病稳定，整体疾病控制率达到93.8%!

　　 Ⅰ型单纯疱疹病毒C-REV治疗胰腺癌数据

　　与基线时相比，影像学结果显示，接受了溶瘤病毒治疗的编号101-07的患者，肿瘤病灶体积获得了非常显著的缩小，疗效理想。

　　 Ⅰ型单纯疱疹病毒C-REV治疗胰腺癌效果

　　// 黑色素瘤:疾病控制率55.6%

　　在C-REV联合伊匹单抗治疗无法切除或转移性黑色素瘤的Ⅱ期临床试验中共纳入28例患者，其中27例患者可评估。其结果显示，在可评估患者中，临床缓解率为11.1%，疾病控制率55.6%，所有患者中位总生存期达到318.0天。

　　 Ⅰ型单纯疱疹病毒C-REV治疗黑色素瘤数据

　　02、牛痘病毒Pexa-Vec

　　Pexastimogene devacirepvec(Pexa-Vec，JX-594)是一种经基因工程改造后的牛痘病毒，能够使癌细胞裂解从而杀死癌细胞，并释放癌细胞内部的抗原信息以启动人体免疫功能。

　　Pexa-Vec曾获FDA和EUMA授予的孤儿药称号，用于治疗肝细胞癌患者。目前，Pexa-Vec联合各类免疫药物等治疗肝细胞癌、肾细胞癌、大肠癌、肝癌及其他实体瘤的临床试验正在开展中。

　　牛痘病毒Pexa-Vec临床试验

　　03、脊髓灰质炎病毒PV1

　　脊髓灰质炎病毒是一种可以选择性地侵染神经细胞的天然病原体，研究者采用鼻病毒的内部核糖体进入位点取代了正常骨髓灰质炎病毒的内部核糖体进入位点，由此产生了全新的PV1(RIPO)病毒。PV1病毒能够在选择性地破坏恶性胶质瘤细胞的同时，避免伤害正常的神经元细胞。

　　04、Ⅱ型单纯疱疹病毒OH2

　　OH2由滨会生物公司研发，拥有专利授权(专利号ZL201010116275.3)，采用Ⅱ型单纯疱疹病毒经基因修饰并改造而成。其治疗主要针对各类实体瘤，包括肺癌、头颈部肿瘤、淋巴瘤、肝癌、黑色素瘤等;也可与传统放化疗联合应用，提高疗效、降低副作用。同时，OH2在预防和治疗转移性肿瘤方面也有一定的潜力。

　　05、Ⅰ型单纯疱疹病毒OrienX010

　　OrienX010由Ⅰ型单纯疱疹病毒经基因修饰并改造而成，删除了其致病基因，并插入了编码人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的DNA片段。目前，OrienX010治疗黑色素瘤肝转移患者的Ⅰc期试验结果已经公布，采用 OrienX010肝瘤体内注射，总体有效率为12.5%，疾病控制率达到43.8%。

　　06、oHSV系列病毒

　　oHSV系列病毒由亦诺微公司研发，以单纯疱疹病毒为基础制成。2005年获国药监局批准的首款溶瘤病毒疫苗H101正是由亦诺微公司研发，如今经过多年打磨，亦诺微公司研发团队的技术水平更加出色。

　　2019年7月，T3011通过国家药品监督管理局新药临床研究申请，用于治疗晚期皮肤或皮下恶性肿瘤患者。

　　07、牛痘病毒T601

　　基于牛痘病毒而研发的溶瘤病毒T601由天士力公司持有完全知识产权，适应症为晚期恶性消化道实体肿瘤。T601具备靶向溶瘤和靶向化疗的双重作用，通过对野生型痘苗病毒进行基因改造，实现靶向溶瘤的作用，在杀伤肿瘤细胞和肿瘤组织的同时，不会对正常细胞和组织造成损害。同时，T601还携带前体药物转化酶基因，可实现靶向化疗的效果，在有效杀伤肿瘤细胞和肿瘤组织的同时，可避免传统化疗药物对正常细胞和组织的损害，从而避免传统化疗的全身毒副反应，极大减轻患者的痛苦。

　　临床前研究数据显示，T601对多种恶性实体肿瘤，特别是消化道恶性肿瘤，具有良好的抗肿瘤活性。

　　T601治疗实体肿瘤临床试验开展,国内患者免费用药的机会来了

　　试验名称：T601单药及结合前药5-FC治疗晚期恶性实体瘤的Ⅰ/Ⅱa期临床试验-T601单药单次给药剂量递增阶段招募中

　　药品名：重组溶瘤痘苗病毒注射液T601

　　适应症：晚期恶性消化道实体肿瘤

　　纳入标准：

　　1、年龄18~75(含)周岁，性别不限;

　　2、组织学或细胞学确认的，前期经过规范治疗后无标准治疗手段的晚期恶性实体肿瘤患者;

　　3、ECOG体力评分0~1分;

　　4、预计生存时间3个月以上;

　　5、根据RECISTv1.1，至少有一个可评估的肿瘤病灶;

　　6、详细纳入及排除标准可咨询全球肿瘤医生网医学部。