9291耐药后还有药吗,AZD9291耐药后还有药吗,多款新型靶向药齐上阵效果惊艳
肺癌是全球发病率最高及死亡率最高的恶性肿瘤，发病率和死亡率分别占全部肿瘤的11.6%和18.4%。其中非小细胞肺癌(NSCLC)患者约占85%，晚期患者既往5年生存率约为5%。
铂类化学疗法一直是晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗方案。但是，化学疗法的毒性和副作用会影响患者的身体健康和生活质量，而且治疗效果有限，在过去十年内没有很大的发展。随着医学技术不断进步，肺癌靶向治疗的出现，突破了肺癌治疗的瓶颈。
AZD9291一线成王,生存优势显著
EGFR突变型肺癌人群是晚期肺癌中最幸运的一类患者，目前研发的一、二、三代TKI靶向药的口服治疗可让患者获得长期高质量生存，是目前肿瘤精准治疗的典范。特别是伴随2017年AZD9291在国内上市，更让其生存优势提高到新的高度。
在使用靶向药治疗肺癌患者的过程中，基本上是顺序用药，先使用一代靶向药物(厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼)或者二代靶向药物(阿法替尼、达可替尼)，然后再根据基因变异情况决定是使用第三代靶向药物AZD9291还是化疗方案，这也是大部分医生采用的治疗策略。
作为EGFR第三代靶向药AZD9291(Osimertinib，AZD9291)，初治首选可达到18.9个月，而一代靶向药厄洛替尼或吉非替尼组为10.2个月。
基于此项研究结果，2018年4月，美国FDA批准AZD9291用于EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗，通俗点讲，若是肺癌患者携带EGFR突变，无论是否存在T790M，都可以根据自身情况选择是否直接使用AZD9291进行治疗。
而在2019年8月31日，中国国家药品监督管理局正式批准AZD9291用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。
目前AZD9291已被肺癌患者广泛使用，不过随着适用人群的增加，各位癌友不禁担忧，AZD9291已经是第三代靶向药，而四代靶向药尚未获批上市，那么AZD9291一线治疗后发生耐药怎么办?
多款新型靶向药劲爆亮相ESMO效果惊艳
1、初治ORR达100%,新药-JNJ6372有望解决AZD9291耐药
根据2020年ESMO大会上的报道，1期CHRYSALIS试验显示，在未经治疗以及AZD9291耐药的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中，Aamivantamab联合lazertinib(拉泽替尼)显示出高有效率且耐受性良好。
【结果显示】
在AZD9291耐药的患者中，客观缓解率可达36%，临床获益率(CBR)为60%(包括1例完全缓解，15例部分缓解)。
在20例可评估的初治患者中，客观缓解率和临床获益率均为100%。
无癌家园专家解释道，无论患者是在一线或二线接受AZD9291治疗，还是之前曾接受过Lazertinib治疗，均观察到了疗效。
疾病控制率100%,我国自主研发广谱新药JMT-101来袭
非常振奋人心的是，2019年，我国自主研发的、专门针对EGFR ex20in患者的新药JMT-101已经获得批准投入临床试验!并且在2020年ASCO线上会议中，首次公布了这款药物治疗晚期结直肠癌患者的试验结果，疾病控制率达到100%，引起轰动。
好消息是，目前JMT-101治疗多种实体瘤的Ⅰ期临床试验已经陆续开始。其中，治疗非小细胞肺癌的Ⅰb期试验正在招募患者，若想参加临床试验请咨询无癌家园医学部(400-626-9916)。
2、第四代EGFR靶向药BLU-945横空出世!抗肿瘤活性强大!
EGFR突变的肺癌患者占比最高，靶向药物也最多，然而在奥西替尼后一旦出现耐药就非常棘手，经常遭遇“三重突变”，也就是EGFRL858R或外显子19缺失突变/T790M/C797S，目前没有任何获批的药物，大家都对能够克服这种难治突变的第四代EGFR靶向药充满期待!
在今年的ESMO大会上，专门针对这种三重突变的第四代EGFR抑制剂BLU-945初露锋芒，在多个临床前模型中显示强大的抗肿瘤活性。它可用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，当然也可作为EGFR患者的二线治疗T790M突变的病人。
BLU-945是第四代EGFR TKI，可有效抑制三重突变型EGFR，能够涵盖多种耐药机制。
本次大会上，研究者报道了使用BLU-945治疗携带三联突变的小鼠模型。证实了BLU-945的治疗效果以及较好的安全性。研究人员将进一步测试BLU-945做为单一药物或与其他疗法结合使用来治疗奥西替尼耐药的EGFR阳性NSCLC患者，希望大家能够靠着一代又一代层出不穷的靶向药打败癌症。
BLU-945抑制EGFR三联突变的活性注：不同化合物对携带不同突变的EGFR基因的抑制活性，IC50数值越小说明抑制效果越好
3、疾病控制率达70%,新药U3-1402成为治疗耐药的希望之光
U3-1402是日本第一三共制药公司研发的Her3抗体偶联体药物，主要的治疗机理是通过U3-1402与Her3蛋白结合，然后将携带的治疗性药物送入肿瘤细胞内，以杀死肿瘤细胞。
其实早在2019年美国临床肿瘤学会(ASCO)上就公布了U3-1402的初步数据，研究表明它能够全面对抗各种类型的EGFR-TKI治疗耐药，连AZD9291耐药也有希望解决。在2019年的世界肺癌大会(WCLC)此药的控制率更是高达100%。
而在今年的ESMO大会上再次报道了U3-1402的最新临床数据，入组的患者为EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者，且之前使用靶向药物和化疗后耐药，平均使用过4次治疗方案，90%的病人使用过化疗，平均使用过2种EGFR靶向药物，其中86%的患者之前用过AZD9291。接近一半的病人曾经有过脑转移病灶。
【结果显示】
有1名患者可见病灶完全消失，13名患者肿瘤病灶缩小超过30%，达到了部分缓解。总体治疗应答率为25%，疾病控制率达70%。
这对于平均经过了4线以上治疗后耐药的患者而言是非常难能可贵的。除了疗效优异，安全性也可控。
无癌家园专家解读
U3-1402这款药物可以解决多种耐药机制，包含EGFR基因的C797S突变、MET基因扩增、HER2蛋白突变、BRAF基因和PIK3CA基因突变所导致的耐药，最重要的是也不需要管什么基因突变导致的耐药，U3-1402都可能起作用。
如果这款药物成功获批上市，也真将会是广大EGFR突变患者的希望药。通过这种药物的缓冲，患者有可能再次启用之前耐药的治疗措施，有望实现更长的生存时间的延长。
肺癌靶向治疗的前提——基因检测
现在，我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换药物。延长生存期，长期带瘤生存，将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。
而对于肺癌患者，前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案(这将是大多数患者的选择)及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等，当然，还要找到基因靶点，需要对靶标和TMB进行全面的分析。NCCN指南已经明确建议肺癌患者接受全基因组测序，全面检测突变靶点，而不是个别常见的靶点如：EGFR/ALK等。
参考文献
1.https://www.onclive.com/view/egfr-met-bispecific-antibody-amivantamab-excels-in-advanced-egfr-mutant-NSCLC
2.2020肺癌ESMO.PDF
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