抗癌新药速递|非小细胞肺癌钻石突变靶向药,ROS1基因突变靶向药物抑制剂Repotrectinib(TPX-0005)获突破性疗法指定
ROS1又被称为肺癌的“钻石”靶点，阳性率仅1%~2%，但药物疗效整体较好，治疗缓解率高、患者生存期较长，是“罕见靶点”中的代表之一。
治疗ROS1突变型非小细胞肺癌最经典的药物是2016年获批的克唑替尼，但近些年，越来越多的同靶点药物上市，各有优势，为患者带来了更多的选择。
2020年12月8日，由Turning Point Therapeutics(转折点)公司研发的Repotrectinib(代号TPX-0005)获得FDA突破性疗法指定，用于ROS1阳性非小细胞肺癌的初始治疗。
中期结果缓解率高至86%,颅内病灶缓解率最高100%
根据Ⅰ期TRIDENT-1研究的结果，Repotrectinib治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为82%;其中，治疗剂量在160 mg以上的患者，整体缓解率83%。
同时，在所有基线发生了脑转移的患者中，颅内反应率为100%，患者临床获益率同样为100%。
而在今年发布的Ⅱ期TRIDENT-1研究数据则显示，Repotrectinib治疗初治的ROS1阳性非小细胞肺癌患者，整体缓解率高达86%;治疗曾经接受过化疗及ROS1抑制剂治疗的患者，整体缓解率40%;治疗曾经接受过ROS1抑制剂治疗、但未接受过化疗的患者，整体缓解率67%。
Repotrectinib VS 克唑替尼,入脑性是关键
提到ROS1抑制剂，最具代表性的药物显然是2016年获批的第一代ROS1抑制剂克唑替尼(Crizotinib)。
根据既往研究的数据，克唑替尼治疗ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌，客观缓解率达到72%，中位缓解持续时间17.6个月，中位无进展生存期19.2个月;针对东亚患者群体，克唑替尼治疗的客观缓解率为71.1%，中位缓解持续时间19.7个月，中位无进展生存期15.9个月。
根据目前的临床研究数据，身为第二代ROS1抑制剂的Repotrectinib，在小型研究及中期结果数据中缓解率稍高于克唑替尼。但这并非Repotrectinib唯一的优势。Repotrectinib可以有针对性地抑制G2032R突变型，即ROS1抑制剂耐药后最常见的突变类型。使用Repotrectinib治疗接受克唑替尼治疗后耐药的患者，同样可以取得很高的缓解率。
除此以外，入脑性也是Repotrectinib重要的优势之一。肺癌是一类脑转移风险非常高的癌症，约20%~65%的肺癌患者会在疾病的进展过程中发生脑转移，因此脑转移病灶的治疗同样也是肺癌靶向治疗的重要发展方向。
克唑替尼的药物分子量较大，无法通过血脑屏障，对于已经发生了脑转移的患者疗效较差，并不能有效治疗其脑内病灶。但Repotrectinib具备很好的入脑性，对于脑转移患者同样有效。
"治愈系"广谱抗癌药的"接棒手"
与恩曲替尼(Rozlytrek，Entrectinib，RXDX-101)相似，Repotrectinib对于NTRK、ALK和ROS1均有抑制效果，且对于第一代NTRK抑制剂耐药的患者有效，因此被视为第一代广谱抗癌药之后的“接棒手”。
目前，除了NTRK阳性实体瘤的适应症以外，恩曲替尼已经获批用于治疗ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌成人患者。在ALKA、STARTRK-1和STARTRK-2三项研究中，恩曲替尼治疗的整体缓解率达到78%，55%的患者缓解持续时间超过12个月。
多靶点的特点为恩曲替尼和Repotrectinib这两款药物带来了更加广阔的应用前景，能够为更多患者带来治疗的希望。目前，恩曲替尼治疗NTRK突变的晚期实体瘤患者，以及Repotrectinib治疗ROS1阳性的初治或克唑替尼耐药非小细胞肺癌患者的临床试验均已经在国内中心开展。
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