TCR-T细胞治疗,全球首款TCR-T细胞疗法Kimmtrak(Tebentafusp-tebn、IMCgp100)获批上市,国内TCRT细胞疗法临床试验招募正在进行中

　　讲到免疫治疗大家普遍会想到的都是PD-1/PD-L1疗法，其实还有细胞免疫疗法，尽管这方面的研究进展稍稍逊色，但近两年来，众多细胞免疫疗法纷纷崛起，发展迅猛，无疑掀起了一场癌症治疗的热潮。

　　而细胞免疫疗法中的T细胞免疫疗法可谓是炙手可热的一块领域，之前无癌家园往期的文章经常提及的是CAR-T细胞疗法(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)。

　　CAR-T细胞疗法是通过识别膜表面抗原(如CD19，BCMA等)而发挥作用，对血液肿瘤疗效显著，但一直在努力尝试突破实体瘤方面的瓶颈。而今天要讲的主角则是——TCR-T细胞疗法，即细胞受体基因工程改造的T细胞疗法。

　　全球首款双特异性TCR-T疗法获得FDA批准上市,剑指实体瘤

　　CAR-T 细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。与CAR-T疗法取得了卓越的成绩相比，TCR-T疗法可能不被大众所熟知，但是在治疗实体瘤方面，TCR-T细胞疗法可能比CAR-T疗法更有优势。

　　近期，TCR-T疗法在实体瘤领域内也迎来了“开门红”!

　　2022年1月25日，FDA批准Kimmtrak(tebentafusp-tebn，IMCgp100)用于 HLA-A*02:01 阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)成人患者。这是一种双特异性 gp100 肽-HLA 导向的CD3-T细胞接合剂。

　　 Kimmtrak在美国获批上市

　　可喜可贺的是，Kimmtrak的获批成就了多个“第一”，成为具有里程碑意义的重大突破!

　　1. 第一个获得FDA批准的TCR-T疗法;

　　2. 第一个获批FDA监管批准的治疗实体瘤的双特异性T细胞接合器;

　　3. 第一个也是目前唯一获得FDA批准治疗不可切除性或转移性葡萄膜黑色素瘤的疗法。

　　此次TCR-T疗法Kimmtrak获批的IMCgp100-202临床试验的积极数据，纳入378例HLA-A*02:01 基因型阳性的转移性葡萄膜黑色素瘤患者作为研究对象。分别对比TCR-T疗法Kimmtrak与pembrolizumab、ipilimumab 或达卡巴嗪等方案治疗的疗效。

　　试验的关键结果包括:

　　●中位总生存期：21.7个月 vs 16个月;

　　●中位无进展生存期(PFS)：3.3个月 vs 2.9个月;

　　●1年总生存率：73.2% vs 58.5%;

　　●Kimmtrak单药治疗将死亡风险降低了49%，与研究者选定的方案相比，Kimmtrak治疗将疾病进展或死亡风险显著降低了27%。

　　 IMCgp100治疗数据

　　 Tebentafusp-tebn治疗数据

　　Kimmtrak治疗mUM 2期和3期临床数据

　　国内TCR-T细胞疗法获批临床,成为HBV相关肝细胞癌的潜在新疗法

　　目前，除了全球TCR-T处于如火如荼的研发及临床验证阶段，国内也在不断突破创新。

　　2021年12月22日，CDE(药品审评中心)官网能够查询到“SCG101自体T细胞注射液”的临床申请，此产品是一款针对特定乙型肝炎病毒(HBV)表位的TCR-T细胞疗法，是治疗HBV相关肝细胞癌(HCC)的潜在新疗法。

　　 SCG101申请临床试验

　　▲ 图片来源：CDE官网

　　肝癌是最著名的“穷人癌”，因为它在发展中国家，尤其是中国高发。据统计，我国原发性肝癌的发病和死亡例数占比分别占全球的54.6%和53.9%，毫不夸张地说，我国基本上以全球20%的人口认领了超过50%的肝癌患者。

　　而在肝癌中，肝细胞癌仍是最常见的肝癌类型。在亚洲，HBV至少占病毒相关HCC病例的80%。尤其是肝移植后发生HCC复发的患者，治疗选择会更加有限。

　　TCR-T细胞疗法可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，已从最开始的基础免疫研究走进临床应用，在实体瘤中显示出初步疗效，成为目前最有可能在实体瘤领域中取得突破的T细胞免疫疗法!

　　何谓TCR-T细胞疗法

　　TCR-T技术主要机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR(T cell receptor，T细胞抗原受体)，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。

　　晚期肝癌迎来新曙光!TCR-T疗法让癌症患者完全缓解

　　早在2020年国际肝病大会(ILC)上，一款基于T细胞的肝癌新型TCR-T疗法ADP-A2AFP引起了不小的轰动，也让肝癌的新疗法有了新的突破。

　　在纳入的患者中，有一名患者的癌细胞进程出现了完全缓解(CR)的表现，其余参与者的甲胎蛋白(AFP)也都出现了不同程度的下降，这意味着试验取得了进展，也说明该疗法针对晚期肝癌的治疗是有效果的。

　　 TCR-T疗法治疗肝癌的效果

　　参与的9例患者均接受过手术及常规放化疗，但出现失败或不耐受的现象。在接受最高剂量治疗的4例患者中，有1例患者获得完全缓解，CT扫描显示，患者体内所有病变都消失了，而且完全缓解后已持续半年以上无任何复发的状态!

　　其他患者(队列1、队列2)最佳反应是病情稳定。队列2中的1例患者在治疗1个月后原发病灶体积未缩小，但纵膈淋巴结转移灶体积明显缩小!

　　 TCR-T细胞疗法治疗纵膈淋巴结转移的效果

　　因此，靶向AFP(甲胎蛋白)的TCR-T疗法能够杀死表达AFP的肿瘤细胞，基于此项研究的积极结果，研究人员有望将最大剂量扩大至50亿个细胞治疗，我们期待这项研究更新的数据公开!

　　无癌家园TCR-T疗法招募

　　那么到底有没有机会尝试TCR-T疗法呢?

　　小编这就带来了一个好消息，目前正有一项研发的TCR-T疗法在招募肝癌患者开展临床试验，想要参加的患者可以咨询无癌家园医学部(400-626-9916)了解详细入排标准。

　　治疗滑膜肉瘤总缓解率达40%,TCR-T技术有望明年上市

　　在2021年ASCO大会上，美国MD安德森癌症中心公布了一项关于新型过继性T细胞的疗法治疗滑膜肉瘤/圆细胞脂肪肉瘤的II期研究数据，疗效十分亮眼!

　　在这项研究中，专门采用针对MAGE-A4癌症抗原的TCR-T技术 afamitresgene autoleucel(afami-cel，以前称为ADP-A2M4)，在多种实体瘤类型，包括滑膜肉瘤、头部肿瘤、宫颈癌和肺癌中均获得了缓解，并且多名患者出现持久反应，这意味着这种新型的基于TCR的新兴技术是未来攻破实体瘤的新希望。

　　共纳入45例晚期转移性滑膜肉瘤/圆细胞脂肪肉瘤患者，均符合HLA-A2阳性且肿瘤表达MAGE-A4的条件。截至2021年2月4日，32例患者接受了afami-cel治疗。这些中位年龄为43岁的患者有87.5%患有滑膜肉瘤，且之前接受过3次全身治疗。

　　(注：其中HLA-A2是最常见的HLA-I类分子，在汉族中大约占50%，MAGE-A4则在滑膜肉瘤中则有52.9%的阳性率。)

　　在数据截止时，25例患者可评估初步疗效，其中23例滑膜肉瘤患者，2例粘液样/圆细胞脂肪肉瘤(MRCLS)患者，其余患者随访不足。

　　结果显示：在25名可评估患者中，afami-cel总缓解率为40%(10/25)。其中2例完全缓解(CR)、8例部分缓解(PR)、11例疾病稳定(SD)和4例疾病进展(PD)，疾病控制率为84%(21/25)。10例应答者中有9例在数据截止时有持续应答!

　　这些初步数据表明afami-cel在大量预处理的患者中有效且耐受性良好。在广泛的 MAGE-A4 抗原水平上报告了客观反应，并观察到了深度反应，最初的耐用性数据令人鼓舞。

　　总缓解率达50%,E7 TCR-T疗法治疗上皮癌效果不俗

　　2020年ASCO大会上还公布了E7 TCR-T细胞疗法的I期研究初步结果。该研究纳入了人乳头瘤病毒(HPV)相关的上皮癌患者，入组后收集患者血液中T细胞，由于E7癌蛋白在这类患者高表达，因此通过携带E7 TCR基因的病毒载体对T细胞进行工程化后，再次回输进入患者体内。

　　 E7 TCR-T疗法

　　E7 TCR-T细胞治疗过程

　　此实验纳入的均为多线经治的晚期患者，也是首个用于人体的E7 TCR-T疗法，纳入的都是多线经治的晚期患者。结果显示，在既往至少接受过三线治疗方案的12例上皮癌患者中(主要有头颈鳞癌和宫颈癌)，部分缓解(PR)6例，另外4例达到了疾病稳定(SD)。在达到PR的大部分患者中，都有一个或多个肿瘤病灶的持续完全缓解。

　　对于经多线治疗的患者，客观缓解率(ORR)达到50%，可以说疗效非常显著。此外，在8例既往使用过PD-1/PD-L1免疫治疗的患者中，4例出现肿瘤缓解。

　　 E7 TCR-T疗法临床数据