奥希替尼耐药后的治疗方案,奥希替尼耐药后吃什么靶向药代替、第四代靶向药有哪些
迄今为止，奥希替尼已经成为了世界上EGFR突变非小细胞肺癌治疗最常用的靶向药物之一。但是随着奥希替尼应用的普及，很快，另一个问题开始逐渐显露——奥希替尼耐药之后，患者该如何治疗?
总结刚刚结束的本年度世界肺癌大会(WCLC)上发布的最新研究成果，再参考以往研究当中比较有代表性的试验项目，以及患者治疗的成功案例，我们为大家总结了这份奥希替尼耐药后治疗的“通关指南”。不论是刚刚出现了肿标异常的患者，还是出现了局部新发病灶的患者，都可以在这份“通关指南”当中找到适合自己的方案!
联合治疗策略普及,奥希替尼耐药如今已经不再是"绝境"
51岁的C先生，连着几周都在和医生沟通，情绪也有一些焦躁。
从确诊肺腺癌以来，C先生一直在用奥希替尼治疗。这款靶向药也不愧为EGFR抑制剂当中的“扛把子”，疗效一直非常出色，一度让C先生觉得自己有希望战胜癌症。
也正是因此，当耐药发生的时候，C先生经历了不小的打击。病灶再次开始生长，原本已经消失了很久的咳嗽、咳痰症状，再一次地出现了。
不过医生还是很有把握，安慰他不必担忧，因为他的基因检测结果仍然是EGFR外显子19缺失突变、T790M突变，伴随了导致耐药的MET扩增。相比起其它耐药突变型来说，因MET扩增而导致的奥希替尼耐药，可以通过联合用药的方式进行控制，比起接受化疗等方案来说，期望的疗效更好、副作用也会小一些。
医生指导C先生申请了临床试验，用上了奥希替尼联合克唑替尼的治疗方案。仅仅治疗42天，C先生肺部的肿瘤就缩小了足足46.5%!咳嗽、咳痰等症状也逐渐缓解了。
EGFR与MET的双靶向联合治疗方案，正是奥希替尼耐药后最常用的治疗方案之一。当然，这并非唯一在研的治疗手段，目前临床上对于第三代EGFR抑制剂耐药患者的治疗呈现了“多点开花”的势头，光是今年登上了世界肺癌大会(WCLC)的报告当中，方案就不下5种。
根据影像学检查与肿标的表现，还有进展速度的不同，耐药可以分为3类：部分耐药、缓慢耐药以及全面耐药。从治疗的角度来说，我们应当帮助患者平稳度过部分耐药和缓慢的时期，一方面是尽量延长旧方案的使用时间，一方面也需要把握这个机会为患者找到新方案，同时还要尽可能地避免病情出现快速进展、发展到全面耐药阶段。
部分耐药:联合局部治疗来"定点突破"
当主病灶仍然有效(未见变大或仍在变小)，但出现了新的局部病灶(寡转移病灶)时，称为部分耐药，又叫寡进展。根据指南，这个时候可以考虑在保持原方案的基础上，增加新的局部治疗。
1、联合放疗
临床上最常用于寡进展患者的局部治疗方案，自然是放疗。近些年，随着放疗技术力的提升，患者也完全可以根据自身耐受情况、转移部位以及既往治疗情况等，选择更适合自己的放疗方案。
举例来说，为了获得更精准的放疗效果，患者可以使用立体定向放疗;但如果患者已经在此前使用过放疗，积累了较多的放射剂量，或者转移部位特殊、不适合大剂量照射，或者仅仅只是希望能够更彻底地清除病灶、得到更好的疗效，那也可以选择质子治疗。
提到质子治疗大家可能都会觉得有点贵，不过事实上我国多家医院已经开始引进质子治疗设备。今年6月29日发布的《十四五大型医用设备配置规划》明确将在全国31个省配置共计41台用于治疗恶性肿瘤等疾病的重离子质子放射系统。尽管目前设备还没有建设完成，但国内还有一些前几年已经完成建设的质子治疗中心，有需求的患者可以寻求这些治疗途径。
2、联合电场疗法
电场疗法也属于局部治疗手段，目前已经获批的适应症包括胶质母细胞瘤(一种恶性脑瘤)与恶性间皮瘤。而近期越来越多的研究也证实，电场疗法能够与其它的全身性治疗手段形成“配合”，部分情况下甚至能够让非小细胞肺癌患者的生存期翻倍。
比如在今年的世界肺癌大会(WCLC)上，已经有一项使用电场联合免疫治疗无驱动基因突变非小细胞肺癌的临床试验。研究者分析了这些患者单独接受免疫检查点抑制剂治疗，以及接受电场+免疫治疗之间的疗效差异。其中使用电场+免疫方案的患者，生存期可以实现翻倍(中位总生存期23.6个月 vs 10.5个月)。
作为一种相对安全无害、且可以长期应用、无须担心积累剂量的局部治疗手段，电场疗法在耐药的非小细胞肺癌治疗当中有不错的潜力。前段时间有针对EGFR耐药非小细胞肺癌患者的电场疗法项目招收国内患者，全球肿瘤医生平台也协助了不少患者提交病历资料，相信过段时间就可以收到这些患者的反馈了。
联合方案及新药都有突破
有时候，患者的影像学检查上并没有发现病灶变大或增多，但肿瘤标志物在升高，这种情况被称为缓慢耐药。发生缓慢耐药时，首先可以考虑两种策略：增大奥希替尼剂量，或者使用奥希替尼联合其它药物(如化疗药或抗血管药)。
此时可以重新取样(组织或血液)进行基因检测，明确究竟是出现了耐药突变，还是合并了其它可能导致耐药的突变，然后再有针对性地更换为其它治疗方案。
当前面两种策略不再奏效的时候，患者还可以继续考虑下面这6类新治疗策略：
1、EGFR+MET:用于耐药后MET扩增
MET扩增是EGFR抑制剂耐药最常见的原因之一，大约10%~20%的患者的耐药突变类型表现为MET扩增，对第三代EGFR抑制剂(如奥希替尼)耐药的患者当中发生了MET扩增的比例更是高达25%。
目前，临床上对于这部分发生了MET扩增、且同时存在EGFR突变的患者，治疗策略主要分为两类。
EGFR/MET双抗
埃万妥单抗(JNJ-6372)是首款获批上市的EGFR/MET抑制剂，也是目前同类药物当中，在奥希替尼耐药适应症上研究进展最快的一款。
根据今年WCLC上公布的CHRYSALIS-2试验(NCT04077463)结果，使用埃万妥单抗+拉泽替尼+培美曲塞+卡铂方案，治疗对于既往EGFR抑制剂耐药(中位治疗线数为2)的非小细胞肺癌患者，疗效比较显著。受试患者中70%接受过奥希替尼治疗，45%的患者接受过第1/2代EGFR抑制剂治疗。
根据报告，这些患者的整体缓解率为50%，中位无进展生存期为14.0个月;在有脑转移病史的12例患者中，中位无进展生存期为6.7个月。
埃万妥单抗另外非常值得关注的一点在于，这款药物的中国中心临床试验已经获得了批准开启，并且已经开始在国内招募受试患者。此前我们已经收集了许多奥希替尼耐药患者的病历资料，帮助这些患者申请这项临床试验;如果现在还有患者有需求，可以参考下方海报中的方式，长按图片扫描二维码下载手机APP进行提交，也可以联系全球肿瘤医生网医学部获得帮助。
EGFR抑制剂+MET抑制剂
我们在文章开头提到的C先生的案例，使用的方案就是EGFR抑制剂+MET抑制剂的双靶向联合方案。在EGFR/MET双抗普及之前，双靶向方案成功延长了无数患者的生命。
目前也有不少双靶向方案的临床试验项目，其中部分项目也在招募受试患者，大家可以酌情选择。
1.奥希替尼+沃利替尼
沃利替尼(塞沃替尼)是我国首款MET抑制剂，目前的适应症包括MET外显子14跳跃突变的患者。一项奥希替尼联合沃利替尼治疗奥希替尼耐药后发生MET扩增的患者临床试验当中，患者的整体缓解率达到了41%。
2.奥希替尼+特泊替尼
另一项使用奥希替尼联合特泊替尼治疗一线奥希替尼耐药后，同时存在EGFR突变与MET扩增的患者的临床试验当中，患者的整体缓解率可以达到56.5%(经二代测序确诊MET扩增的患者)。
2、HER3:多类耐药均可尝试
EGFR又叫HER1，与HER2、HER3同为HER家族的“成员”。其中抗HER3方案用于治疗EGFR抑制剂耐药患者的潜力已经得到了多项试验认证，是奥希替尼耐药治疗方案当中最有潜力的新方案之一。
1.HER3-DXd
在今年的世界肺癌大会(WCLC)上，一款HER3靶点的抗体-药物偶联物(ADC)Patritumab Deruxtecan(HER3-DXd，U3-1402)，更新了其在EGFR突变非小细胞肺癌患者当中的疗效。其中有209例患者是已经对第三代EGFR抑制剂及铂类化疗耐药的患者，整体缓解率接近30%!
根据报告，在Ⅱ期HERTHENA-Lung01试验当中纳入的患者共有225例，均已经接受过EGFR抑制剂治疗以及铂类化疗，接受HER3-DXd治疗的整体缓解率为29.8%，疾病控制率达到了73.8%，中位缓解持续时间为6.4个月，中位无进展生存期5.5个月。
而在这些患者当中，209例患者已经接受过了第三代EGFR抑制剂治疗及铂类化疗。在这部分患者当中，HER3-DXd的整体缓解率仍然达到了29.2%，疾病控制率达到72.7%!患者的中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为11.9个月。
2.BL-B01D1
BL-B01D1是一款双靶点ADC，同时靶向EGFR与HER3。这两个靶点的选择很有特点，EGFR(HER1)与HER3同属于HER家族，其中HER3更是已经被验证有用于治疗EGFR抑制剂耐药患者的潜力。
根据目前公布的数据，对于靶向治疗耐药的EGFR突变非小细胞肺癌，BL-B01D1的整体缓解率为63.2%;EGFR阴性的非小细胞肺癌，BL-B01D1的整体缓解率为44.9%。
BL-B01D1是一款国产ADC，疗效出色，靶点的选择也非常精妙，我们非常期待这款新药的未来发展。
3、第四代EGFR:C797S及其它耐药突变
第三代EGFR抑制剂耐药的机制复杂，癌细胞异质性强，耐药突变称得上是变化多端。但在其中也存在着一种“关守突变”C797S突变，见于30%~50%的耐药患者，是最常见的突变亚型。
就目前已有的试验数据来看，针对EGFR C797S及其它耐药突变的患者，采用四代药+三代药的联合用药方式，期望疗效是要明显强于单独使用四代药的。
1.BBT-176
BBT-176来自韩国，属于第四代EGFR抑制剂。根据查找到的资料，这款药物基于第二代ALK抑制剂布加替尼(Brigatinib)研发而来。
在今年的WCLC上公布的报告中，研究者根据临床前试验数据分析，这款药物的适应症能够广泛覆盖EGFR的各类亚型，包括EGFR C797S。根据报告，11例接受治疗的EGFR三突变(ex19del/T790M/C797S 或 L858R/T790M/C797S)患者接受了治疗。目前已经公布了部分患者的疗效，如下表格：
其中有EGFR C797S突变(奥希替尼等第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变亚型之一)的患者，病灶缩小已经达到26.3%。
2.舒沃替尼
舒沃替尼是一款国产EGFR抑制剂，目前在包括ex20ins在内的多类EGFR罕见突变的治疗中表现出色。同时，在已经对包括奥希替尼在内的各类EGFR抑制剂耐药的患者当中，舒沃替尼也具有一定的疗效。
根据最新一届(2023年)ASCO年会上公布的数据，至少接受过一种EGFR抑制剂治疗，且其中68.8%接受过第三代EGFR抑制剂治疗的患者群体中，舒沃替尼治疗的整体缓解率为21.9%。不论患者是否拥有T790M突变，都有实现临床缓解的案例。
尽管并非所有受试患者均已经接受过第三代EGFR抑制剂的治疗，但舒沃替尼21.9%的整体缓解率已经非常可观，潜力值得期待，目前临床试验正在招募受试患者。
3.BLU945
根据新公布的数据，BLU945单药治疗的整体缓解率仅有1.8%(2/112);BLU945联合奥希替尼治疗的疗效稍高，整体缓解率为7.3%(4/55)，51%的患者观察到肿瘤缩小。
整体来说，这款一直备受瞩目的第四代EGFR抑制剂，交出的“答卷”有些差强人意。疗效确实有，在联合方案治疗下51%的患者观察到肿瘤缩小，也说明了这一联合用药方案的思路正确。但缓解率方面的确不高，没能重现大家希望看到的、如奥希替尼一样惊艳的表现。
4.Trop-2-ADC
Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd，DS-1062)的靶点是Trop-2，同样的，也是一款对于靶向治疗耐药患者有良好治疗潜力的药物。早期试验中，用于治疗既往靶向治疗或化疗耐药的非小细胞肺癌患者，DS-1062的整体缓解率达到了35%，中位缓解持续时间9.5个月;在这些接受治疗的患者当中，69%的患者曾经接受过奥希替尼治疗。
目前，Trop-2是ADC的靶点当中比较热门的一款。不论是国研新药还是在中国进行的临床试验项目都有很多，其中部分项目可以招募受试患者，大家可以多多关注。
5.从癌细胞表面抗原突破
当然，还有一些其它的方案，同样也能在耐药患者的治疗当中发挥出不错的效果，就比如从癌细胞表面抗原突破的耐昔妥珠单抗，以及作用于EGFR的配体EGF的古巴肺癌疫苗等等。与那些“卷”到了第四代的靶向药物不同，一些原本被视为“疗效不够好”的大分子药物，在重新找到了适应症定位之后，发挥出了独特的疗效。
1)耐昔妥珠单抗
耐昔妥珠单抗(Necitumumab)这个名字，相信不少患者都觉得有些耳熟。的确，尽管这款药物已经获批了肺鳞癌的适应症，但对患者疗效的改善并不明显，表现一直不温不火，与各类“突破性”的消息无缘。
但在2019年ASCO大会上，耐昔妥珠单抗一跃成为了“黑马”，再次被发掘出了从未有过的全新潜力。耐昔妥珠单抗+奥希替尼的联合用药组合，治疗各类EGFR抑制剂耐药的患者均获得了非常出色的缓解率。
其中，联合方案治疗第一二代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率29%;治疗第三代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率13%;其中，治疗T790M/C797S双突变的患者，整体缓解率竟达到了50%!
耐昔妥珠单抗这款药物很有特点。作为一款大分子药物，它的作用位点是癌细胞表面的EGFR受体，而非小分子药物所靶向的细胞内的酪氨酸激酶。在越来越多小分子药物以压倒性的优势取代大分子药物的如今，这款药物竟然又一次以“黑马”的身份亮相，让人不得不感叹，也许很多时候并不是药物的效果不好，而是没有找到这款药物最好的适应症，导致药物的“实力”发挥不太充分。
2)古巴肺癌疫苗
作为“元老级”的癌症疫苗之一，古巴肺癌疫苗以EGFR为靶点，通过抑制EGFR的配体EGF(上皮生长因子)的功能来实现延长肺癌患者生命的目的的。
不同于很多“下猛药”的治疗手段(例如“敌我皆伤”的化疗)，古巴肺癌疫苗主打的是“荷瘤生存”而非“治愈”，在一部分患者身上能够出现非常惊人的延长生命的疗效。目前古巴肺癌疫苗已经研发到了第二代，服务于世界各国的肺癌患者。近期这类方案的临床试验也在更新，感兴趣的患者可以关注。
6.第一代EGFR抑制剂
在第三代EGFR抑制剂耐药的患者当中，存在一小部分患者，对于第一代EGFR抑制剂再次敏感。以往已经有临床应用案例及部分小规模试验验证了这一观点，而在今年的WCLC上，一项使用第一代EGFR抑制剂厄洛替尼的试验项目，同样为这一治疗思路提供了佐证。
根据报告，研究者为先前接受过EGFR抑制剂治疗的非小细胞肺癌8例患者提供了厄洛替尼+雷莫芦单抗(一款血管内皮细胞生长因子受体2拮抗剂)方案治疗，结果整体缓解率为25%，疾病控制率为75%，中位无进展生存期为273天(约合9个月)。在受试患者当中，50%(4例)患者既往接受过奥希替尼治疗。
除了上述几种相对比较常见的耐药突变类型以外，还有少部分患者因RET融合等突变而发生了耐药，尽管不像上述耐药类型的患者那样，已经有疗效比较明确的新药或新方案，但也有一些临床试验项目，正在针对这一耐药突变类型的治疗进行研究，例如奥希替尼联合RET抑制剂塞尔帕替尼(Selpercatinib，即LOXO-292)方案、奥希替尼联合FGFR抑制剂厄达替尼(Erdafitinib)方案等等。
读完这篇总结，相信大家已经看到了“后奥希替尼时代”多样而个性化的治疗选择。但想要从中挑选出适合自己的一种，首先应当明确自己的耐药突变类型。
随着癌症精准治疗的发展，基因检测已经成为了每一名癌症患者确诊后必须进行的检测项目。不论是初治的患者，还是经过一系列治疗后发生了耐药的患者，都应当在基因检测的指导下选择最有可能获益的方案，才能真正有效地延长生存期。
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