国产CAR-T细胞疗法疗效惊艳,瞄准胃癌、肝癌、胰腺癌等实体瘤
曾在2012年成功“治愈”白血病女孩Emily的CAR-T细胞疗法，成为医学界继PD-1后，又一炙手可热的明星疗法。
作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。它是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体)，将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。
而谈到近期内最火的细胞免疫疗法，当属嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法莫属。自从2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，2023年靶向BCMA CAR-T疗法-伊基奥仑赛注射液上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者，表示CAR-T疗法已然进入井喷期。
值得一提的是，在实体肿瘤方面如消化系统肿瘤领域CAR-T取得了一定的疗效，包括胃癌、肝癌、胰腺癌等实体瘤。今天无癌家园小编就列举些目前国内近期已经发表的关于CAR-T疗法治疗实体瘤的临床研究，以供各位癌友们参考。
CAR-T治疗胰腺癌
胰腺癌有“万癌之王”之称，起病隐匿，进展迅速，生存时间短，是预后最差的恶性肿瘤之一。胰腺癌患者往往在被确诊时，只有20%的人处于早期或中期，这意味着约有80%的患者没有机会救治，5年生存率仅有10%，预测2030年胰腺癌死亡率将仅次于肺癌。在很多人眼中看来，这无疑就是宣判了“死刑”，生命开始倒计时!
Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。
肿瘤病灶完全消失或大幅缓解,CT041挑战胰腺癌效果惊艳
2023年9月21日，科济药业宣布该公司自主研发的靶向Claudin18.2的CAR-T细胞CT041治疗转移性胰腺癌的两个病例报告已发布在9月9日的《血液学与肿瘤学杂志》期刊上。
值得一提的是，这两则典型病例很具有代表性，全部都是化疗失败、全身转移、经历过一二线治疗失败的难治性胰腺癌患者。在参加实体瘤CAR-T疗法CT041临床试验后，均得到不同程度的肿瘤病灶大幅度缩小，甚至完全消失!再次印证了这款里程碑式CAR-T疗法的惊艳疗效!
▲截自《Journal of Hematology & Oncology》
典型病例1
一名58岁的女性胰腺癌患者，伴有肺及淋巴结转移。该患者先后经历一线白蛋白紫杉醇联合吉西他滨和二线伊立替康联合5-氟脲嘧啶治疗后失败。经检测其Claudin18.2表达为2+/70%后入组CT041临床试验。
在进行氟达拉滨、环磷酰胺、白蛋白紫杉醇方案清淋预处理后，患者于2021年9月接受CT041细胞输注。输注后患者出现2级细胞因子释放综合征(CRS)，在接受托珠单抗后恢复。根据RECIST v1.1标准，患者肿瘤评估达到部分缓解(PR)，肺部转移灶明显缩小。
典型病例2
一名75岁的高龄女性胰腺癌患者，于2019年5月接受了手术切除，诊断为pT2N0期胰腺癌。术后随访5个月时发现肺转移。自2019年12月开始一线S-1单药化疗，在行手术野姑息性放疗期间肺部转移。经检测其Claudin18.2表达为3+/60%后入组CT041临床试验。
在进行氟达拉滨、环磷酰胺、白蛋白紫杉醇方案清淋预处理后，患者于2021年7月输注CT041细胞输注。输注后患者出现2级CRS，经托珠单抗治疗后恢复。患者在CT041输注后第4周进行首次肿评即达到部分缓解(PR)，后肺部靶病灶进一步消失达到完全缓解。截至2023年7月末次随访时患者仍处于持续缓解状态。
权威肿瘤专家表示：此次CT041的初步数据显示，CAR-T疗法对胰腺癌的治疗具有相当大的潜力，即使是对既往多种治疗方案失败的患者也是如此。希望CT041在将来有可能改变胰腺癌和其他实体瘤的治疗格局，让我们拭目以待!
目前急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、间皮瘤、卵巢癌等癌种!
想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部进行初步评估!
2023年5月18日，专注于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法公司科济药业，宣布公司已启动CT041在美国的2期临床试验的患者入组，用于治疗既往接受过至少二线治疗失败的CLDN18.2表达阳性的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌(GC/GEJ)的患者。
2023年4月20日，CT041已获得国家药品监督管理局的IND批准用于CLDN18.2表达阳性的胰腺癌术后辅助治疗。
增强抗癌效果,CXCR4 CAR-T疗法针对胰腺癌开辟新思路
2023年10月24日，科济药业发表在《Molecular Therapy》杂志上一项针对Claudin18.2阳性胰腺导管腺癌(PDAC)的CXCR4 CAR-T细胞疗法的研究成果。
▲截自《Molecular Therapy》
由于Claudin18.2 CAR-T细胞在Claudin18.2阳性胰腺导管腺癌(PDAC)中的疗效有限，因此亟待新的治疗方法来提高Claudin18.2 CAR-T细胞在胰腺癌中疗效。
胰腺导管腺癌具有独特的重量微环境，内含丰富的重量相关成纤维细胞，能够分泌一种CXCR4的配体。在本研究中，研究者们构建了共表达趋化因子受体CXCR4的Claudin18.2 CAR-T细胞，探究了其在PDAC免疫完善荷瘤小鼠模型中的抗肿瘤能力。结果令人惊喜!CXCR4能够促进CAR-T细胞的浸润并增强CAR-T的疗效。
CXCR4 CAR-T细胞能够更多地浸润到肿瘤部位，起到了关键性的作用，进而提升了CAR-T细胞在Claudin18.2阳性胰腺癌中的疗效。该研究为日后CXCR4 CAR-T细胞疗法治疗PDAC奠定了基础。
CAR-T治疗肝癌
我国基本上以全球20%的人口认领了超过50%的肝癌患者。其中，肝细胞癌合并脉管癌栓是影响肝癌患者预后的重要因素之一，尤其是合并下腔静脉癌栓(IVCTT)的肝癌患者，治疗选择相对有限，总体预后差。
这些患者肝切除后的中位总生存时间仅为17.76个月。采用IVCTT的其他肝细胞癌局部或全身治疗导致中位总生存时间范围为5.88~15.36个月。因此，迫切需要新的治疗策略来提高接受IVCTT的肝细胞癌患者的生存率。
晚期肝癌患者无癌生存超7年!国研CAR-T疗法突飞猛进
2023年10月12日，科济药业宣布其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌(HCC)的两例患者的临床疗效。该临床试验结果刊登在《Cancer Communications》上，2例晚期肝细胞癌患者在入组时合并下腔静脉癌栓，其中1例伴有腹膜后淋巴结转移，预后治疗结局不理想。
▲截自《Cancer Communications》
在临床试验中，一名患者接受肝内复发肿瘤和下腔静脉癌栓局部治疗(微波消融和伽马刀)后，接受了靶向GPC3蛋白的CAR-T细胞治疗，半年后AFP(甲胎蛋白)降至正常水平，影像学复查未见明显活性肿瘤。另一名患者通过局部治疗(微波消融和伽马刀)控制了肝内肿瘤、下腔静脉癌栓和腹膜淋巴结转移瘤，同时接受了CAR-T细胞治疗。
令人欣喜的是，这两例患者在经局部治疗联合CAR-T细胞输注后效果显著，在长期随访期间均呈无瘤状态，两人无瘤生存已超过7年。在整个随访期间，两例患者只接受了口服抗乙肝病毒药物治疗，没有接受其他癌症治疗。
典型病例
无癌生存已超8年!国研CAR-T疗法让肝癌患者重获新生!
一名50岁男性乙型肝炎肝硬化患者，2014年12月根据中国肝癌分期(CNLC)诊断为Ib期肝细胞癌，换着肝功能分级为Child-Pugh A诊断时，经过两次经导管动脉化疗栓塞术(TACE)获得部分缓解(PR)后，患者于2015年3月接受微波消融术(MWA)作为根治性治疗。但因病情发展迅速，于术后6周内出现IVCTT。考虑到经济原因，患者拒绝全身治疗，自愿参加CAR-T临床试验，并随后接受肝脏病变MWA抢救治疗和IVCTT伽马刀放射外科治疗。
令人欣喜的是，患者的甲胎蛋白在第14天从1210ng/mL迅速将至121ng/mL，并在接下来的两个月内逐渐恢复到正常范围，给予靶向GPC3的CAR-T细胞治疗后没有观察到肿瘤复发，迄今无瘤生存已超过8年(2015.07-2023.08)。
CAR-GPC3 T 细胞输注前后腹膜后淋巴转移的 MRI 成像(红色箭头)
典型病例
总生存期超7年!国研CAR-T疗法给肝癌患者新的生存希望!
一名54岁男性乙型肝炎肝硬化患者，根据CNLC诊断为1b期HCC，并于2014年12月接受肿瘤切除手术。后来肝内肿瘤复发，反复多次进行TACE和微波消融后仍无法控制肿瘤进展，通过局部治疗(微波消融和伽马刀)控制肝内肿瘤、下腔静脉癌栓剂腹膜淋巴结转移瘤，经过CAR-T治疗后，患者于2016年7月已是无癌状态。
值得一提的是，该患者在没有任何进一步抗癌治疗的情况下保持无癌状态超5年，总生存时间超过7年(2016.07-2023.08)。
国内药企超20多家布局CAR-T细胞疗法,中国或可弯道超车
随着阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液在国内获批上市，CAR-T细胞疗法越来越火，让大家看到治愈肿瘤的希望，因此细胞免疫将逐步解决临床上未满足的重大需求。
据Frost&Sullivan报告显示，中国细胞免疫治疗产品市场规模2021年仅为13亿元，预计2年后涨至102亿元。
根据丁香园Insight数据库统计，国内共有24家企业布局CAR-T疗法，除复星凯特和药明巨诺外，还有传奇生物、科济生物、驯鹿医疗、西比曼生物、信达生物等。
截至目前，国内开展的CAR-T临床试验数量已经超过500项，居世界第一，这也是中国首次在一个新药研发领域走到国际前列。其中，传奇生物的西达基奥仑赛、科济药业的Claudin18.2 CAR-T都达到全球领先水平。此外，还有多公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。
2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。
希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益!
参考文献
1.https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-023-01491-9
2.https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(23)00497-5
3.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12472
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