2024年AACR年会更新TCR-T细胞疗法治疗肝癌进展,还可以精准打击肺癌、胰腺癌等实体瘤
备受瞩目的2024年美国癌症研究协会(AACR)年会(第115届)，近日在美国圣地亚哥举行，作为历史悠久且权威的肿瘤研究学术盛会之一，AACR一直引领着全球肿瘤研究的前沿。本次大会也不负所望的公布了多项与细胞治疗相关的创新研究成果，其中就包括“5例复发难治性肝母细胞瘤患者，经TCR-T治疗后，存活超9年”的报道，相关摘要已在官方期刊《CANCER RESEARCH》更新。
TCR-T疗法亮相2024 AACR:治疗GPC3肝母细胞瘤效果惊艳
GPC3(Glypican-3)在多种实体瘤中高表达，如肝细胞癌、肝母细胞瘤、鳞状细胞肺癌、卵巢透明细胞癌等，但几乎不在正常组织中表达，因而被认为是肿瘤免疫治疗的理想靶点。
研究人员从1例接受GPC3衍生肽治疗的HLA-A*02:01阳性难治性肝母细胞瘤患者的外周血单核细胞中，建立了具有高亲合力的肽特异性CTL克隆，并通过创建病毒载体，制备针对GPC3的TCR-T细胞。
研究结果显示，5例复发及难治性肝母细胞瘤患者，治疗后均存活9年以上，且未见复发表现。
综上，这种TCR-T疗法可杀伤呈递GPC3衍生肽的癌细胞，在治疗HLA-A2阳性并表达GPC3癌症中，具有广阔的应用潜力。其实，除了肝母细胞瘤外，TCR-T疗法在多种实体瘤治疗领域，都表现出不俗的成绩!那么这款新兴疗法究竟有何魔力呢?哪些实体瘤患者可以从中获益呢?且听小编一一介绍。
TCR-T疗法:实体瘤新利器
人体内被誉为免疫战士的“T细胞”(即“T淋巴细胞”)，可以抵御并消灭癌细胞，随着多款CAR-T疗法相继获批上市，也彰显了T细胞在治疗血液肿瘤领域的巨大威力!TCR-T与CAR-T疗法类似，都是利用经基因修饰改造的T淋巴细胞，获得肿瘤抗原特异性的一种细胞免疫疗法，但二者的抗原识别机制并不相同。CAR-T细胞仅能与肿瘤细胞表面蛋白结合;而TCR-T细胞既可识别膜蛋白，又可识别细胞内蛋白(详见下图)。
图1 TCR-T与CAR-T，与肿瘤细胞的识别及作用模式
▲图源“China Oncology”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
“TCR-T”即“T细胞受体工程化T细胞疗法(T-cell receptor engineered T cell therapy，TCR-T)”，是将TCR基因序列，通过基因工程技术，转移到T细胞中，相当于给T细胞安装一个“精密的感知器”，使T细胞能特异性识别肿瘤抗原，把狡猾的肿瘤细胞揪出来，并精准杀死癌细胞。与CAR-T疗法相比，TCR-T具有更广泛的靶点，目前已在多项临床试验，尤其是在治疗实体瘤领域中，取得了亮眼的成绩(详见下表)!下面全球肿瘤医生网小编帮大家简单汇总一下TCR-T治疗部分实体瘤的惊艳疗效，以供参考。
表1 目前已经进入临床试验阶段的代表性靶点及TCR-T疗法
▲数据源自“China Oncology”，全球肿瘤医生网医学部整理
SCG101治疗乙肝病毒相关肝细胞癌,"抗癌"和"抗病毒"一箭双雕
SCG101是一款由星汉德生物公司研发的乙肝抗原特异性的TCR-T细胞疗法，该产品最为惊喜的是，具有“抗肿瘤”和“抗病毒”的双重功效，通过特异性靶向HBV抗原相关的T细胞表位，可清除HBV-HCC肿瘤细胞、HBV-DNA整合的癌前病变细胞、HBV感染细胞，目前已获美国食品药品监督管理局(FDA)、中国国家药品监督管理局(NMPA)、新加坡卫生科学管理局(HSA)、香港卫生署(DOH)的批准，用于乙肝感染相关肝癌的临床研究，将为乙肝病毒相关肝细胞癌患者带来新的希望与选择!
SCG101的突破性临床数据，已在2023年国际细胞与基因治疗大会(ISCT)上公布，本例乙型肝炎病毒(HBV)相关肝细胞癌(HCC)患者，在接受SCG101单药治疗后，肿瘤及HBV感染均得到缓解。
1、肿瘤改善：该患者在治疗第28天，获得部分缓解(PR)，肿瘤靶病灶缩小66%(相比基线);并且在治疗第4个月时，进一步缩小74.5%;而另一处病灶则完全消失。截至数据统计时，该患者处于持续缓解状态，肿瘤未进展时间已超过6.9个月!
图2 HBV相关HCC患者回输SCG101前后的影像学变化
▲图源“CISION”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
2、HBV感染缓解：肝脏免疫组化结果显示，患者回输SCG101前后，HBsAg(HBV血清学标志)从557.96 IU/mL(治疗前)，降至1.3IU/mL(回输SCG101后第7天)、0.08 IU/mL(回输SCG101后第28天)。乙肝表面抗原阳性肝细胞更是实现100%清除!
图3 回输SCG101前后，HBsAg值变化
TCR-T疗法急招肝癌患者：
目前有一款TCR-T疗法的临床试验，正在招募肝癌患者，主要的纳入标准如下：
1、患有原发性肝细胞癌;
2、患有慢性乙肝感染史;
3、常规治疗无效获不适合进行常规治疗;
4、无肝硬化病史或仅有代偿性肝硬化;
5、未发生肝癌脑转移。
想参加的患者可将治疗经历、出院小结、近期病理报告等资料，提交至医学部，了解详细的入排标准，或进行初步评估。
NY-ESO-1治疗非小细胞肺癌,原发灶及转移灶
非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的80%以上，包括三种常见的组织学亚型，即肺腺癌(LADC)、肺鳞状细胞癌(LSCC)、大细胞肺癌(LCLC)。晚期NSCLC(IIIb期和IV期)患者通常没有合适的手术方案可选，只能无奈选择化疗、放射治疗、靶向治疗等全身治疗手段。然而，放疗和化疗副作用较多，而且很多患者最终会因耐药性而导致化疗失败。加之，大多肺癌患者对免疫检查点抑制剂没有反应。因此，对于那些对免疫检查点治疗无效的患者，迫切需要新的免疫治疗策略。而近年来TCR-T疗法的出现，为晚期肺癌患者带来一丝曙光!
《肿瘤学快报》发表了一项“NY-ESO-1(一款TCR-T细胞产品)治疗转移性非小细胞肺癌”的临床研(NCT02457650)结果。入组的4例HLA-A2阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，在入组后现接受淋巴细胞清除治疗，之后回输NY-ESO-1 TCR-T细胞，最后再结合IL-2全身给药治疗。在可评估疗效的2例患者中，结果显示，患者1达到疾病稳定(SD)，且持续近3个月。患者2在治疗后，经历了持续4个月的部分缓解(PR)。
特别值得一提的是，患者2为1名44岁携带EGFR突变的转移性肺腺癌(LADC)女性患者，既往接受过(多西紫杉醇+卡铂)联合化疗、吉非替尼、厄洛替尼治疗等，但肿瘤依然进展，并出现右肺门、纵隔、胸膜和肝脏转移等表现。入组深圳市第二人民医院肿瘤科，接受NY-ESO-1回输后第43天，根据RECIST 1.1评定疗效为部分缓解(PR)。CT扫描示：
1、原发性肺肿瘤和肝转移的消退、胸水的吸收和肺部的重新扩张(图2A)。
2、肺部原发病灶尺寸由95×86×54 mm，缩小至64×44×54 mm。
3、肝转移病灶也从19.8×19.6×20 mm，缩小至10×10×10 mm。
图4 患者2回输NY-ESO-1前后CT变化
▲图源“oncology Letters”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
注：CT扫描示原发肿瘤位于右肺门。
①在输注TCR-T细胞前，病灶已转移至纵隔、右胸膜、右肝叶和肝包膜。
②2016年1月(第43天)，在第1次T细胞输注2个月后，CT扫描示，原发性肺肿瘤和肝转移灶客观消退，胸水吸收和肺部重新扩张。
TCR-T治疗转移性胰腺癌,部分缓解率达72%
世界知名期刊《新英格兰杂志(The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE)》，发表了一位进行性转移性胰腺癌患者，在接受TCR-T治疗后，肿瘤快速消退的病例报告。
该患者为一位71岁的女性(CRI-4483)，在67岁时确诊KRAS突变的胰腺癌，既往接受过手术、放化疗，但病情持续进展。抱着最后一线希望，该患者入组参与了KRASG12D靶向的TCR-T治疗。并在细胞输注前5天，接受预处理治疗(托珠单抗+环磷酰胺)，之后回输TCR-T细胞;并在细胞输注后18小时，接受大剂量白细胞介素2(IL-2)治疗。
幸运的是，该患者在TCR-T治疗后第21天，血小板及绝对中性粒细胞计数得以恢复;治疗第1个月时计算机断层扫描显示，患者肺转移病灶消退(详见下图);治疗后6个月，部分缓解(PR)率达到72%!
本病例报告再次用数据表明，针对KRAS G12D热点突变的TCR-T疗法，有助于转移性胰腺癌的消退。同时也彰显了TCR-T疗法在治疗胰腺癌和其他表达KRAS G12D的癌症中，具有广阔的应用潜力。
图5 本例胰腺癌患者在TCR-T治疗前后，胸部计算机断层扫描对比
▲图源“NEJM”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
小编寄语
TCR-T疗法作为一种新型抗肿瘤方案，虽与CAR-T同属于T细胞疗法，但其具有归巢能力强、靶点范围更广的优点，如果说CAR-T疗法是治疗血液肿瘤的利器，那么TCR-T疗法就是治疗实体瘤的新型武器，其在治疗肝癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、黑色素瘤、宫颈癌、滑膜肉瘤等多种实体瘤方面具有独特的优势。我们也期望未来会有越来越多的靶点和TCR-T细胞产品问世，让更多的实体瘤患者获益!
目前正有几款在研的TCR-T疗法，正在招募乙型肝炎病毒相关肝细胞癌、晚期宫颈癌、肛门癌、头颈部肿瘤(喉癌、口腔癌)等癌种!想寻求TCR-T细胞疗法或国内外其他治疗新技术帮助的病友，可咨询医学部，详细评估病情!
参考资料
[1]Tsuyoshi Terada,et al.T cell receptor-engineered T cell therapy using TCR gene derived from an HLA-A2 hepatoblastoma patient who was completely cured by administration of glypican-3 peptide vaccine.2024.AACR.
https://aacrjournals.org/cancerres/article/84/6_Supplement/3614/737210/Abstract-3614-T-cell-receptor-engineered-T-cell
[2]Weitao Z,et al.TCR-T immunotherapy for the treatment of solid tumor: current status, challenges and future prospects[J]. China Oncology, 2023, 33(7): 707-716.
http://www.china oncology.com/EN/abstract/abstract1917.shtml
[3]Xia Y,et al.Treatment of linkstatic nonsmall cell lung cancer with NYESO1 specific TCR engineeredT cells in a phase I clinical trial: A case report[J]. oncology letters, 2018, 16(6): 6998-7007.
https://www.spandidos publications.com/10.3892/ol.2018.9534?text=abstract
[4]Simnica D,et al.Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2022, 387(6): 573-573.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2119662
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