TIL细胞疗法助晚期转移性乳腺癌患者"重获新生"!还可暴击肺癌、肠癌、宫颈癌等
“NBC NEWS”报道了一例被医生告知仅剩3年生命的转移性乳腺癌患者—Judy(朱迪)，在参与美国国立卫生研究院(NIH)进行的一项肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的免疫疗法临床试验(NCT01174121)后，肿瘤奇迹般达到“临床治愈”的案例。
该临床试验结果已在世界权威期刊《Nature》发表，并在2018年ASCO年会上公开研究数据，当时引起了极大的轰动。Judy成为了首位成功接受肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)免疫疗法治疗，且未出现任何疾病证据的转移性乳腺癌患者。
这是抗癌领域的一次里程碑式的胜利，我们有理由相信，细胞免疫疗法将彻底改变癌症治疗的格局。TIL疗法也被视为“最有可能攻克实体瘤的免疫细胞疗法”!
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TIL疗法助力晚期转移性乳腺癌患者,重获"二次生命"
Judy(朱迪)于2003年确诊早期乳腺癌，当时接受了乳房切除术。然而不幸的是，10年后她复发了，此时被确诊为第四期HR阳性转移性乳腺癌，尽管接受了化疗，但病情却不可避免地恶化，癌细胞已转移至肝脏等身体其他部位，她长出了“一堆肿瘤”，其中包括肝脏中网球大小的一簇肿瘤，以及胸、腹部和淋巴结中的其他肿瘤，与此同时她的生活质量迅速恶化，甚至被医生告知生命可能已不足三年。
抱着最后一搏的想法，Judy参加了美国国立卫生研究院(NIH)进行的一项“肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的免疫疗法临床试验(NCT01174121)”。她的治疗始于2015年8月，医生采集了她的肿瘤样本，对其进行DNA测序，并确定了该患者具有KIAA0368、SLC3A2、CADPS2和CTSB四种特定突变。之后激活并扩增已经浸润患者肿瘤的天然T细胞(TIL)，最后再将制备好的TIL细胞回输到患者体内，它们可以精准锁定并摧毁肿瘤细胞，最终达到对抗肿瘤的目的。
▼Judy正在回输TIL细胞
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虽然治疗过程是漫长且艰辛的，但幸运的是，在治疗5个月后(2016年5月)，复查影像学显示，她的病灶竟奇迹般的“消失”了(详见下图)，肿瘤缩小到足以停止服用止痛药，而且生活也重回正轨。截至数据统计止，Judy已存活超过3年!她甚至在2018年3月，完成了1,200英里环绕佛罗里达州的皮划艇之旅，并开始期待未来几十年的生活!可以说TIL疗法，奇迹般地将Judy从死亡边缘拉了回来。
▼TIL细胞治疗前、治疗后22个月的影像学对比
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目前，研究人员正在探索将TIL疗法，用于更多实体瘤的治疗，并展现出了巨大的应用潜力。
国内患者如何寻求TIL疗法帮助?
好消息是，目前我国正有四款TILs疗法的临床试验在招募患者，主要针对乳腺癌、宫颈癌、输卵管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、胆管癌、食管鳞癌、肾癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌、黑色素瘤等多类癌种。
想参加TILs临床试验的病友们，可将近期病理报告、基因检测报告、治疗经历、出院小结等详细资料，提交至医学部，详细评估是否符合入组标准。
TIL治疗晚期宫颈癌,肿瘤显著缩小
《国际妇女健康杂志(International Journal of Women's Health)》报道了一个“TIL疗法治疗IV期宫颈鳞状细胞癌”的案例。该患者于2021年11月确诊，之后进行了为期10个周期的化疗，但病情于2022年7月29日再次进展，宫颈肿瘤增大至4.5cm，血性白带症状加重，而且髂血管附近出现转移性淋巴细胞。鉴于患者在前面的化疗周期后，会出现严重的骨髓抑制，并伴血小板及白细胞减少表现，此时患者已无法再耐受化疗。
抱着最后的希望，她参加了TIL疗法的临床试验。入组后，先接受淋巴清除方案(氟达拉滨+环磷酰胺)，之后回输自体TIL细胞，最后再接受高剂量白细胞介素-2(IL-2)治疗。结果显示如下：
1、血清生物标志物下降：治疗后，血清标志物CA153及CA125水平下降，这也意味着患者的病情得到控制。
2、症状改善：治疗4周后，患者异常阴道分泌物症状逐渐消失。
3、增强盆腔CT：患者在回输TIL前、治疗后6周、治疗后12周时，增强盆腔CT扫描目标病灶分别为4.9cm、3.3cm、3.0cm。显然，回输TIL细胞后，患者的肿瘤病灶迅速缩小(详见图1)。
图1 TIL治疗前后，盆腔增强CT对比
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TIL疗法治疗转移性结直肠癌,转移病灶消退
《The Philadelphia Inquirer(费城问询报)》报道了一个“KRAS突变型转移性结直肠癌患者，经TIL细胞治疗后，7个转移性肺部病灶均已消退”的案例。
这位幸运的患者名叫“瑞安(Ryan)”，她在47岁时确诊，尽管先后接受过手术、化疗、放疗等传统治疗手段，但癌细胞依然扩散至肺部、膀胱及淋巴结。
抱着最后的希望，她参加了一项正在进行的TIL疗法临床试验，医生先切除了她肺部的肿瘤组织，并从中筛选提取出可特异性识别突变KRAS G12D的CD8+T细胞，之后进行扩增培养，最后再将培养好的TIL细胞回输到患者体内。这些珍贵的细胞进入体内后，可精准杀伤患者体内的肿瘤细胞。治疗后40天的随访结果显示：
1、部分缓解(PR)：根据实体瘤的反应评估标准，Ryan获得了9个月的部分缓解。病灶切除后4个月，该患者临床上仍无疾病。
2、病灶消退：CT显示患者全部7个肺部转移性病灶均已消退，其中6个病灶在治疗后9个月，显示持续消退或完全消退(详见图2)。
图2 回输TIL细胞前后，胸部增强计算机断层扫描对比
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注：箭头显示的是患者治疗前后的肺部病变，主要显示7个病变中的4个，其余3个病变在治疗9个月时完全消退，故未显示。
TIL治疗转移性肺癌,2例患者达到完全缓解
《Nat Med》报道过一项“TIL疗法治疗肺癌的I期临床研究”结果，本次入组的13例对PD-1耐药的转移性肺癌患者，在接受TIL回输至后，结果显示：
11例患者(84.6%)肿瘤负荷减少，3例确认有反应，其中2例在治疗18个月后，获得了持续的完全缓解(CR)。下图显示了入组患者，自回输TIL之日起的总生存期。
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TIL疗法还在这些实体瘤治疗领域大放异彩
1、黑色素瘤:首款TIL疗法上市
Esmo大会上公布了一款自体TIL疗法-Lifileucel(LN-144，Amtagvi)，治疗黑色素瘤的二期临床研究(C-144-01)数据。
本次入组的153例晚期黏膜黑色素瘤患者，经PD1/PDL1治疗无效，接受Lifileucel治疗4年后，随访结果显示：目标反应率为31.4%，治疗1年、2年、3年、4年的总存活率分别为54.0%、33.9%、28.4%、21.9%。
上述结果显示，Lifileucel具有持久的抗肿瘤活性。鉴于上述惊艳结果，2024年2月16日，Lifileucel已获美国FDA批准上市，这也是全球首款获批上市的TIL疗法!
2、卵巢癌:治疗6个月DCR竟达100%
莱顿大学医学中心进行了一项“自体TIL疗法联合铂类化疗，治疗上皮性卵巢癌”的1/2期临床研究(NCT04072263)，在可评估疗效的14例患者中，治疗后的结果显示：
客观缓解率(ORR)高达86%!其中，3例患者获得完全缓解(CR)，9例患者达到部分缓解(PR)，2例患者显示病情稳定(SD)。中位无进展生存期(PFS)为10.7个月，中位无铂生存期为6.5个月。治疗6个月时的疾病控制率(DCR)更是高达100%!
3、肝细胞癌:治疗14个月,存活率达100%
一项针对“TIL细胞治疗肝细胞癌(HCC)的I期临床研究”，共纳入15例患者，自体TIL细胞回输治疗后，14个月的中位随访结果显示：
入组的15例患者(100%)均存活，且12例患者(80%)未见疾病证据。
小编寄语
既往患者通过手术切除的肿瘤组织，通常仅提取一小部分，做成病理蜡块，以用于病理诊断，其余大部分肿瘤组织会作为医疗垃圾丢弃掉，其实这无疑将患者体内抗癌能力最强的一类免疫细胞-肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，白白浪费掉了。
其实，TIL细胞自1988年初次尝试用于临床以来，已走过30余年的发展历程，在黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肝癌等实体瘤治疗领域，具有独特的优势。而且研究显示，术后未经其他治疗(如放化疗)时的TIL细胞，杀伤肿瘤的能力最强，故建议患者珍惜有且仅有一次的宝贵抗癌机会!可在术前征得主治医生同意后，留存新鲜的肿瘤标本组织，并交由专业机构进行TIL细胞的分离、培养和冻存，以用于术后辅助治疗或末线补救治疗!
想寻求TIL疗法帮助，或想了解TIL细胞制备、冻存相关内容的患者，可咨询医学部，详细评估病情或了解TIL细胞留存的具体流程。
参考资料
[1]Zacharakis N,et al.Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in linkstatic breast cancer. Nat Med. 2018 Jun;24(6):724-730. doi: 10.1038/s41591-018-0040-8. Epub 2018 Jun 4.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6348479/
[2]Li F,et al.Autologous Tumor-Infiltrating Lymphocyte Mono-Therapy Can Rapidly Shrank Tumor in Asian Patient with Stage III/IV Cervical Cancer: Two Cases Report[J].International Journal of Women's Health,2024, 16: 31-39.
https://www.dovepress.com/autologous-tumor-infiltrating-lymphocyte-mono-therapy-can-rapidly-shra-peer-reviewed-fulltext-article-IJWH
[3]Creelan BC,et al.Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant linkstatic lung cancer: a phase 1 trial. Nat Med. 2021 Aug;27(8):1410-1418.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8509078/
[4]Tran E,et al.T-cell transfer therapy targeting mutant KRAS in cancer[J].New England Journal of Medicine,2016, 375(23):2255-2262.
[5]https://www.nbcnews.com/health/health-news/highly-personalized-treatment-saves-breast-cancer-patient-n879841
[6]https://magazine.medlineplus.gov/article/clinical-trial-gives-breast-cancer-patient-a-second-chance
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