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2024年6月17日中国药监局批准甲磺酸瑞厄替尼片(Rilertinib、圣瑞沙、SH-1028)用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌

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  2024年6月17日中国药监局批准甲磺酸瑞厄替尼片(Rilertinib、圣瑞沙、SH-1028)用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌

  2024年6月17日,中国国家药品监督管理局(NMPA)正式批准南京圣和药业申报的1类创新药甲磺酸瑞厄替尼片(Rilertinib、圣瑞沙、SH-1028)用于治疗既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

  瑞厄替尼获批上市

  获批依据

  瑞厄替尼的获批主要基于一项多中心、开放的II期关键性临床研究(SHC013-II-01),该研究旨在评估甲磺酸瑞厄替尼片在治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。以下是详细的获批依据:

  研究设计

  该研究分为A部分(剂量验证研究)和B部分(二线注册研究),A部分旨在验证瑞厄替尼作为二线治疗的初步疗效和安全性,当至少30例患者接受研究者的肿瘤评估且A部分的客观缓解率(ORR)超过45%时,将启动B部分。

  A部分和B部分的具体设计如下:

  ●A部分(剂量验证研究):

  - 患者纳入标准:经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性NSCLC;根据RECIST v.1.1标准至少有一个可测量的病变;ECOG体能状态评分为0-2,预期寿命超过3个月;在第一代或第二代EGFR TKI治疗后出现疾病进展;并签署了书面知情同意书;

  - 治疗方案:所有患者均以200 mg/d口服瑞厄替尼,21天为一个周期,直至出现疾病进展、无法耐受的毒性、患者撤回同意或满足其它停药标准;

  - 主要终点:ORR,定义为完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者百分比;

  - 次要终点:DCR、DOR、PFS、OS等;

  ●B部分(二线注册研究):

  - 患者纳入标准:符合A部分的标准,并且在A部分中表现出良好的疗效;

  - 治疗方案:与A部分相同;

  - 主要终点:ORR;

  - 次要终点:DCR、DOR、PFS、OS等。

  研究结果

  A部分结果显示,经独立评审委员会(IRC)确认,ORR为55.9%,DCR为98.3%;中位DOR为15.2个月,中位PFS为12.4个月,中位OS为26.0个月。

  B部分结果显示,IRC评估的ORR为60.4%,DCR为92.5%。中位DOR为12.5个月,中位PFS为12.6个月;截至截止日期,39例患者死亡,OS数据尚不成熟。

  亚组分析

  对B部分研究中227例EGFR T790M阳性患者进行主要疗效终点(ORR)亚组分析,分层分析的因素包括性别、年龄、ECOG体能状态评分、吸烟史、脑转移、肝转移、EGFR L858R突变或19号外显子缺失、既往EGFR TKI治疗时长、既往抗肿瘤治疗线数。

  - EGFR 19号外显子缺失患者:ORR为71.5%,mPFS为13.8个月;

  - EGFR L858R突变患者:ORR为36.2%,mPFS为9.7个月;

  - 脑转移患者:ORR为53.8%,mPFS为8.3个月;

  - 无脑转移患者:ORR为63.9%,mPFS为13.8个月;

  - 肝转移患者:ORR为69.0%;无肝转移患者:ORR为59.1%。

  安全性分析

  在临床试验中,瑞厄替尼表现出良好的安全性,最常见的不良反应包括腹泻、白细胞计数降低等,大多数为轻度或中度,安全性总体可控。

  瑞厄替尼简介

  瑞厄替尼的作用机制

  瑞厄替尼是一种第三代EGFR-TKI,能够不可逆地结合于突变形式的EGFR(包括T790M、L858R和19外显子缺失),抑制EGFR的磷酸化过程,阻断下游信号通路的激活,其高选择性使得药物能更好地穿透血脑屏障,对脑转移患者具有显著疗效。

  瑞厄替尼的临床应用

  除了二线及后线治疗外,瑞厄替尼针对EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗的一项随机、双盲、阳性药物为对照的多中心III期临床试验(SHC013-III-01)也已达到主要研究终点并向国家药审中心递交了上市许可申请。该研究中,IRC评估的中位PFS为19.3个月,相较于吉非替尼标准治疗的9.8个月,有显著提升。

  瑞厄替尼的安全性

  在临床试验中,瑞厄替尼表现出良好的安全性,最常见的不良反应包括腹泻、白细胞计数降低等,大多数为轻度或中度,安全性总体可控。

  瑞厄替尼与EGFR突变NSCLC的治疗前景

  EGFR突变NSCLC的治疗现状

  EGFR突变NSCLC是一种独特的分子亚型,其特征是EGFR基因的特异性变异,在东亚人群中,EGFR突变率高于其他人群,约为40%,既往研究表明,对于这些患者,第一代或第二代EGFR-TKI的疗效优于以铂类为基础的化疗,已被推荐作为一线治疗,然而,大多数患者最终会在一年内产生耐药,主要原因是获得性EGFR T790M突变。

  瑞厄替尼的优势

  瑞厄替尼作为一种第三代EGFR-TKI,具有显著的优势,首先,其能够不可逆地结合于突变形式的EGFR,克服T790M耐药突变;其次,瑞厄替尼对野生型EGFR影响较小,减少了不良反应;此外,瑞厄替尼的高选择性使其能更好地穿透血脑屏障,对脑转移患者具有显著疗效。

  未来研究方向

  尽管瑞厄替尼在临床试验中表现出色,但仍有许多问题需要进一步研究,例如,瑞厄替尼与其他药物的联合应用、长期使用的安全性、耐药机制等,此外,瑞厄替尼在早期NSCLC患者中的应用也值得关注。

  结语

  瑞厄替尼的获批上市标志着我国在EGFR突变NSCLC治疗领域取得了重大突破,这一创新药物为既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者提供了新的治疗选择;未来,随着研究的深入和临床应用的拓展,瑞厄替尼有望在更多领域发挥重要作用,为患者带来更好的治疗效果和生活质量。

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