TIL细胞疗法治疗后肿瘤全消,最长3年无癌,以毒攻毒力克乳腺癌、肺癌、宫颈癌等
“以毒攻毒”并非武侠小说的虚构想象，而是现实中真实存在的治疗思路。这一思路在肿瘤免疫领域的实践，源于免疫学泰斗、美国癌症研究院外科主任StevenRosenberg博士的一项重要发现。
早在1986年，他在手术切除的恶性黑色素瘤组织中观察到：除大量肿瘤细胞外，还存在少量淋巴细胞，揭示机体已启动抗肿瘤免疫反应。研究人员进一步提取这些免疫细胞后证实，其中部分是能识别肿瘤特异性突变抗原的T细胞，即肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。
与其他免疫细胞疗法相比，TIL细胞优势显著：其源于患者自身肿瘤组织，天然具备识别肿瘤标志的能力，易适应实体瘤微环境，且自带的“归巢”能力可使其快速抵达靶器官，发挥持久的抗癌作用，堪称肿瘤中的抗癌“宝藏”与免疫“敢死队”。
这些早期发现催生了一个大胆设想：能否利用肿瘤组织中埋伏的TIL细胞，实现“以毒攻毒”的癌症治疗?这一突破传统的思路最终转化为TIL细胞疗法，为抗癌研究开辟了全新路径。历经多年探索，2024年2月16日，全球首款TIL疗法Lifileucel(LN-144)正式获批上市，用于治疗晚期黑色素瘤。这一里程碑事件，为实体瘤治疗开启了新的纪元!
TIL疗法:让自身T细胞化身抗癌"精锐部队"
肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法是一种个性化免疫疗法，通过体外扩增肿瘤内淋巴细胞群，回输患者体内以激发抗肿瘤反应。
01、TIL细胞有何特别之处
T淋巴细胞(T cell)是免疫系统抵御感染和癌症的重要组成部分。然而，许多T细胞无法离开血液进入肿瘤，从而无法攻击癌细胞。
当在显微镜下检查患者肿瘤样本时，通常会发现T细胞在体内积聚或浸润，积极对抗癌症。它们就像身经百战的士兵，能够识别肿瘤细胞，穿过肿瘤周围的基质(结缔组织和血管)，释放出对抗癌症的杀伤力。
肿瘤中富含T细胞浸润的患者通常预后较好。因此，研究人员一直在探索利用浸润T细胞进行治疗。浸润T细胞已经具备识别癌症的能力，使其成为有价值的治疗靶点。
02、TIL疗法的治疗过程
其治疗流程为：从患者新鲜肿瘤组织中分离 T 细胞，通过测序鉴定肿瘤突变、筛选识别新抗原的 TIL;经体外培养扩增后，在患者接受清髓性淋巴细胞清除术后回输，并辅以白介素 - 2(IL-2)刺激。这是一支精准靶向自身肿瘤的 “免疫大军”，为患者量身定制。
03、TIL疗法的应用
TIL 疗法通常单次给药，必要时可追加治疗。目前除获批用于黑色素瘤外，已广泛应用于非小细胞肺癌、头颈肿瘤、宫颈癌等实体瘤治疗，相关临床试验正拓展至更多癌种。
TIL联合疗法让难治性乳腺癌患者,肿瘤全消退,完全缓解超22个月
《Nature Medicine》报道了一例振奋案例(NCT01174121)：一名难治性激素受体(HR)阳性转移性乳腺癌患者，经特异性肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)+白细胞介素-2(IL-2)+检查点阻断联合治疗后，实现肿瘤完全持久消退，截至报道已持续22个月以上。
该患者为49岁女性，确诊雌激素受体(ER)阳性、HER2阴性转移性乳腺癌，对多种化疗及内分泌疗法耐药。其病史显示：最初诊断为导管原位癌，术后10年出现多部位淋巴结复发(ER+、PR部分阳性)，后续治疗中胸壁肿块活检提示ER+、PR-、HER2-，并在Lucitanib(德立替尼)治疗期间病情进展，加之对多种内分泌疗法和化疗(卡培他滨、长春瑞滨、多西他赛、阿霉素、环磷酰胺)具有耐药性，遂入组临床试验(NCT01174121)。研究团队切除其转移性皮下病变(ER-、PR-、HER2-)，鉴定肿瘤突变并制备TIL;治疗前4个月患者接受依维莫司治疗。
治疗结果显示：细胞回输后6周，靶肿瘤负荷减少51%;细胞移植22个月时，所有靶病变及非靶病变均实现放射学完全消退(详见下图)。
▲图源“Nat Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
如何寻求TIL疗法帮助
好消息是，目前我国正有多款TILs疗法的临床试验正在招募中，主要针对非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌等多款实体瘤。
想寻求TIL疗法帮助的患者，可将完整的治疗经历、近期病理报告、影像学检查报告、出院小结等资料，提交至医学部，进行初步评估!
目前，癌症疫苗中疗效及预防复发效果较为突出的为树突状细胞疫苗、个性化新抗原疫苗等，比如德国和日本等国，就将树突状细胞疫苗用于临床，辅助治疗肺癌、肾癌、肝癌、皮肤癌、乳腺癌等多种癌症。
想寻求国内外癌症疫苗治疗新技术帮助的患者，可将近期病理报告、治疗经历、出院小结等资料，提交至医学部，进行初步评估。
从多线耐药到持久缓解!HPV-TIL疗法为让2例晚期宫颈癌患者实现临床治愈,最长持续近2年
《临床肿瘤学杂志》报道了一项“应用TIL细胞治疗转移性或局部晚期难治性或复发性宫颈癌”的临床研究，共纳入9例中位年龄为37岁(范围：30~59岁)的转移性宫颈癌患者，包括4例鳞状细胞癌、3例腺癌、2例腺鳞癌。所有患者均具有多个远处转移部位，且之前已接受过铂类化疗。入组后接受TIL细胞+IL-2联合治疗。
结果显示：9例接受治疗的患者中，3例达到客观肿瘤缓解，包括2例完全缓解(CR)，1例部分缓解(PR)。其中这2例完全缓解分别持续22个月和15个月，部分缓解持续3个月。
值得一提的是，两例完全缓解患者的疗效尤为显著：
患者3是一位转移性鳞状细胞癌患者，经多线化疗及放化疗后病情进展，存在主动脉旁、双侧肺门、隆突下、左髂淋巴结等多部位淋巴结转移(详见下图黄色箭头)。而HPV-TIL治疗后所有病灶完全消退(详见下图)，22个月无疾病迹象。
▲图源“JCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
另一例为转移性腺癌病例(患者6)，原发肿瘤对放化疗无反应，抢救手术发现主动脉旁和髂淋巴结受累、其他盆腔疾病。术后癌症进展至腹膜后淋巴结、肝脏等部位，并伴输尿管积水及肺栓塞，需要输尿管支架和抗凝治疗。入组时，该患者腹膜后、腹壁、结肠旁、肝旁和盆腔部位的肿瘤均出现进展(详见下图黄色箭头)。而在HPV-TIL治疗后实现临床完全缓解(详见下图)，15个月无疾病迹象(注：下图红色箭头示肿瘤消退后移除的输尿管支架)。
▲图源“JCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
总之，上述研究表明，单次HPV-TIL输注可实现转移性宫颈癌的持久完全消退，且输注产品的HPV反应性与疗效相关，值得进一步研究。
Lifileucel TIL疗法让晚期肺腺癌患者绝境逢生,部分缓解率达81%,疗效持续超2年
《癌症探索》杂志还报道了一个经典案例：一位41岁的IV期粘液性肺腺癌男性患者，携带KRASG12D突变，TMB为3.3mut/Mb，PD-L1表达为0%。
结果显示：TIL细胞治疗前，CT显示反应持续时间仅1.1+个月;经Lifileucel TIL治疗6周后，反应持续时间延长至26.2+个月，且随时间推移反应逐渐加深，最终在TIL输注12周后，部分缓解(PR)率高达81%(详见下图)。
▼该患者接受TIL治疗前、治疗后6周的CT扫描对比
▲图源“Cancer Discov”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
免疫"续航力"强劲!多线治疗失败后仍显效:TIL疗法让晚期黑色素瘤ORR达41%,有患者完全缓解超3年
一项纳入410例患者的系统综述与荟萃分析，评估了TIL细胞疗法对经多线治疗的晚期转移性皮肤黑色素瘤(含脑转移患者)的疗效。研究对象均接受过免疫疗法、化疗和/或放疗，随后在NMA化疗或环磷酰胺预处理后，接受TIL联合IL-2治疗。将入组患者分为两组，即低剂量IL-2队列(LD-IL-2，78例，5项研究)、高剂量IL-2队列(HD-IL-2，332例，8项研究)。
结果显示：全组总体客观缓解率(ORR)为41%(95%CI：35%~48%)，完全缓解率(CRR)为12%(95%CI：7%~16%)。
细分来看，HD-IL-2组ORR达43%(95%CI：36%~50%)，CRR为14%(95%CI：7%~20%);LD-IL-2组ORR为35%(95%CI：25%~45%)，CRR为7%(95%CI：1%~12%)。HD-IL-2组中，所有应答者的中位缓解持续时间(DOR)为21个月(详见下图)，大多数完全缓解患者(27/28例)在中位40个月(≈3.3年)的随访期内持续缓解。
▲图源“ESMO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
小编寄语
TIL疗法自1988年初次尝试应用于临床以来，已走过三十多年的发展历程，与其他T细胞疗法相比，TIL疗法具有将患者自身的肿瘤组织“变废为宝”的神奇魔力，在治疗实体瘤领域具有独特优势，甚至能帮助部分实体瘤患者实现长期带瘤生存!
我国TILs疗法是在美国的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法的基础上，经过特殊改良，以增加TIL细胞的自我扩增能力，克服肿瘤微环境。近年来，我国多款新型TILs疗法相继问世，尤其是本次登上2024年ASCO大会的两款TILs疗法，不仅疗效惊艳，而且其中一款更是无需清淋、也无需联合IL-2治疗，其安全性大大提升、性价比更高!
好消息是，目前我国多款TILs疗法已正式获批开展临床研究，主要针对非小细胞肺癌、胆管癌、食道癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌等多款实体瘤。想咨询肿瘤组织储存，或想寻求TIL疗法帮助的患者，可咨询医学部。
参考资料
[1]Zacharakis N,et al.Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer. Nat Med. 2018 Jun;24(6):724-730.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6348479/
[2]Stevanović S,et al.Complete regression of metastatic cervical cancer after treatment with human papillomavirus–targeted tumor-infiltrating T cells[J]. Journal of Clinical Oncology, 2015, 33(14): 1543-1550.
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2014.58.9093?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
[3]Dafni U,et al.Efficacy of adoptive therapy with tumor-infiltrating lymphocytes and recombinant interleukin-2 in advanced cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(12): 1902-1913.
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)32553-9/fulltext
[4]Schoenfeld A J,et al.Lifileucel, an autologous tumor-infiltrating lymphocyte monotherapy, in patients with advanced non–small cell lung cancer resistant to immune checkpoint inhibitors[J]. Cancer discovery, 2024, 14(8): 1389-1402.
https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/14/8/1389/746508/Lifileucel-an-Autologous-Tumor-Infiltrating?searchresult=1
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