自然杀伤（NK）细胞对人类免疫的各个方面都至关重要，其通过直接细胞毒性或协调更广泛的免疫反应发挥作用。NK细胞是起源于淋巴的细胞毒性先天免疫细胞。1973年，人们发现了一种非T非B淋巴细胞亚群可有效杀死被抗体识别的细胞，随后首次被描述为“null”杀伤细胞。NK细胞不仅在抗肿瘤反应中发挥作用，而且在抵抗微生物感染方面也发挥作用。
第一现场——NK细胞杀死癌细胞
首先，NK细胞（视频中较小的细胞）尝试从癌细胞（视频中间较大的细胞）的头部发起攻击，癌细胞也不是“吃素”的，开启防御姿态并抵挡了多次攻击；随着NK细胞找到突破口，癌细胞的抵抗被瓦解，其他NK细胞即刻一拥而上，癌细胞逐渐被瓦解。
NK细胞的功能机制主要包括四个方面：
1、释放溶解颗粒穿孔素和颗粒酶产生细胞毒作用；
2、分泌IFN-γ等细胞因子介导免疫调节和清除作用；
3、上调死亡相关配体FasL、TRAIL等诱导靶细胞凋亡；
4、通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cell-medicated cytotoxicity，ADCC）效应杀伤靶细胞。
02 NK细胞——具有重要临床应用价值的免疫细胞
基于NK细胞快速的应答能力、独特的识别机制、强大的杀伤功能以及记忆特征，NK细胞已成为具有重要临床应用价值的免疫细胞。
目前，NK细胞等免疫细胞疗法成为继手术、化疗、放疗和靶向治疗之后的第五种肿瘤治疗方法。NK细胞治疗配合放化疗、靶向治疗、PD-1/PD-L1等，可以有效清除手术不能完全切除的肿瘤细胞。
经典案例（一）：结直肠癌根治性手术后进行NK细胞治疗，可预防复发转移
在结直肠癌根治性手术后五年内，有约20-40%的患者可能会出现复发或转移。2023年7月，Cancer Reports杂志报道了一位III期术后复发的结直肠癌患者在接受NK细胞治疗后停止复发转移的案例。[3]
该病例是一位64岁女性患者，因肠梗阻和带血腹泻史就医入院。从家族史看，患者亲属无相关癌症史。患者接受了横结肠切除术，术后病理报告显示横结肠腺癌，淋巴结累及阳性(III期)。按照当时的结直肠癌治疗指南，是需要在术后每2周进行FOLFOX辅助化疗方案(5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂)输注，持续6个月。但是因为患者具有多种过敏史导致了史蒂文约翰逊综合征（药物导致的一种可能危及生命的严重不良反应），因此患者无法接受化疗。术后六个月PET随访显示，患者肿瘤复发了。
联合治疗方案后病情改善
图源：Cureus期刊
经医生与患者沟通决定尝试NK细胞治疗。首先取患者约60cc的外周血，然后进行2周的繁殖和激活，然后将其输注回患者体内。患者接受NK细胞治疗2个周期，二次治疗间隔3个月。随访3年时，PET扫描没有发生复发的情况，并且患者对治疗耐受良好，没有免疫相关的不良反应。并且在结肠癌手术后3年的临床随访中，患者可以很好地进行日常活动。
PET-CT扫描显示患者接受NK细胞治疗后
图源：onlinelibrary.wiley.com
经典案例（二）：NK细胞治疗晚期肝癌，患者肿瘤大幅缩小，生存期有望超5年！
国际知名期刊OncoTargets and Therapy报道的一项临床案例，更是有力地证明了NK细胞治疗在晚期肝细胞癌患者中的显著成效。[4]
一名59岁的男性晚期弥漫性肝细胞癌（HCC）患者在2016年10月至12月期间接受了包括腹膜穿刺手术化疗等多种常规治疗。然而，这些常规治疗并未显著缩小肿瘤，反而导致了他的身体状况急剧恶化。后续该患者接受了每月一次的NK细胞治疗。整个治疗期间，患者未接受其他治疗。
在NK细胞治疗过程中，患者的免疫功能得到了显著提升，免疫系统正在逐步恢复。不仅如此，多项检查指标显示患者的肝功能有了显著改善：谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）虽略有升高，但仍处于正常范围之内。除甲胎蛋白（AFP）外，所有肿瘤标志物水平均有所降低，表明肿瘤负荷显著减轻。
更令人惊喜的是CT扫描结果显示，NK细胞治疗后患者的胸水和腹水明显减少，肝叶中的多个肿瘤显著缩小。经过一年多的NK细胞治疗，这位患者的生存期已经成功超过了4年，有望突破五年生存大关！
NK细胞治疗前和治疗期间的CT扫描结果：经过6个疗程的治疗后，胸腔积液完全消失（A1至A5）、腹水几乎完全消失（B1至B5），经过17个疗程的治疗后，肝脏右叶的多个肿瘤大小显著减小（C1至C5）
图源：OncoTargets and Therapy
结 语
在人体免疫系统的众多细胞“战士”中，NK细胞无疑是一位杰出的“抗癌英雄”，NK细胞作为人体机能的调节者，协调组织重塑，诱导免疫耐受，对抗感染和疾病的第一线防御者。NK细胞无需预先激活，就能直接识别并消灭癌细胞，展现出强大的抗肿瘤活性。在国际期刊《International Journal of Molecular Sciences》发表的一篇综述中，总结了癌症免疫治疗及NK细胞领域的发展概况，让我们更加了解NK细胞在癌症治疗领域的潜力与应用。研究显示，NK细胞竟能杀死多达27种癌细胞，对肺癌、乳腺癌、肝癌等多种常见癌细胞类型都有显著杀伤作用。[5] 在这个不断发展的环境中，NK细胞疗法将成为最有效的肿瘤治疗方式之一，肿瘤治疗不仅仅是一场战斗，而是一种个性化的、有针对性的、有效的治疗策略。
[1] Zelenay, S. et al. Cyclooxygenase-dependent tumor growth through evasion of immunity. Cell 162, 1257–1270 (2015).
[2] Front Immunol. 2023 Jan 17:13:1098445. doi: 10.3389/fimmu.2022.1098445. eCollection 2022.
[3] Budhi Ida Bagus. Autologous natural killer cells as a promising immunotherapy for locally advanced colon adenocarcinoma: Three years follow-up of resectable case. Cancer Rep (Hoboken). 2023 Sep;6(9):e1866. doi: 10.1002/cnr2.1866. Epub 2023 Jul 13. PMID: 37439389.
[4] Guodai Hong , Silun Xie , Zikuan Guo , Diping Zhang , Sihai Ge , Suqin Zhang , Wenbin Gao . Progression-Free Survival of a Patient with Advanced Hepatocellular Carcinoma Treated with Adoptive Cell Therapy Using Natural Killer Cells: A Case Report. Onco Targets Ther. 2022 Mar 15;15:255 - 266
[5] A Hot Topic: Cancer Immunotherapy and Natural Killer Cells Int J Mol Sci. 2022 Jan 12;23(2):797. doi: 10.3390/ijms23020797.
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