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让PD-1更有效的新方法被揭示!免疫细胞成为最佳助力!

来源:全球肿瘤医生网2018-12-18 10:57

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 近期PD-1免疫治疗取得突破性进展,但是pd-1针对大部分肿瘤的有效率仍然只有20%左右,如何提高有效率是国内外癌症专家共同关注和亟待解决的问题。

近日麻省总医院(MGH)研究人员领导的研究小组发现,要想使PD-1治疗成功,还需要CD8 + T细胞(已被认为是主要治疗靶点)和树突状细胞(T细胞反应的关键激活剂)之间的相互作用。这项研究将在Immunity杂志上发表。

哪些因素限制了PD-1的有效性?

“尽管抗PD-1检查点免疫疗法已被证明对某些癌症非常有用,但我们知道的相关细节仍然相对较少,”MGH系统生物学中心(CSB)的Mikael Pittet博士说。“在这项研究中,我们发现细胞毒性T 细胞和树突状细胞之间需要更复杂的相互作用才能释放对T细胞免疫的制动,这通常会阻止免疫系统对癌症的反应。”

让PD-1更有效的新方法被揭示!免疫细胞成为最佳助力!

 


我们知道,PD-1分子在CD8 + T细胞上表达,以防止免疫系统攻击“自身”组织,但同时也保护肿瘤免受免疫系统的攻击。应用PD-1免疫检查点抑制剂后,可以引发肿瘤浸润性CD8+T细胞的寡克隆扩增,这类细胞可以识别由于肿瘤非同义突变产生的肿瘤新抗原。但目前这种抑制剂只针对几种类型的癌症有效,并且还有许多因素限制有效性。

如何让PD-1更有效?

Pittet和他的团队发现细胞因子白细胞介素12(IL-12),在癌症的免疫控制中很重要,可能有助于抗PD-1治疗。


让PD-1更有效的新方法被揭示!免疫细胞成为最佳助力!

 


PD-1/PD-L1信号通路介导的肿瘤特异性T细胞功能抑制


“我们在活体小鼠中研究肿瘤内的免疫细胞如何与PD-1免疫疗法之间的相互作用”MGH CSB的共同主要作者Christopher Garris博士说。我们发现抗PD-1药物诱导CD8 + T细胞产生干扰素-γ(INF-γ),这是抗癌免疫反应最重要的细胞因子之一。相邻的树突状细胞也开始产生大量的白细胞介素-12(IL-12),以应对抗PD-1治疗。“ 研究人员进一步发现,T细胞产生的IFN-γ可诱导树突状细胞产生IL-12,IL-12可作为一种有效的必需激活信号,使CD8 + T细胞能够攻击肿瘤。简单来说就是:IL - 12 由树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和人类B淋巴母细胞( NC - 37 )响应抗原刺激而产生,它被称为T细胞刺激因子,可以刺激T细胞的生长来消灭肿瘤。

“如何增加树突细胞的数量促使其产生的大量的IL-12,进一步增加CD8 + T细胞的抗肿瘤活性是迫切需要解决的问题,”哈佛医学院放射学副教授Pittet说。

“众所周知,抗PD-1药物可以释放T细胞上的刹车。我们的研究表明促进肿瘤内产生IL-12的药物可以进一步加速抗肿瘤反应。现在我们需要了解更多有关癌症和树突状细胞的信息。正确激活这些细胞的方法能够帮助更多的癌症患者。“

好消息是,2017年6月8日,FDA已经指定oncoSec Medical公司的研发药物pIL-12治疗不可切除转移性黑色素瘤的孤儿药资格,这种药物就是一种可表达IL-12的质粒。ImmunoPulse® IL-12将基于DNA的IL-12注入瘤内,通过一系列短时间的电脉冲增加细胞膜通透性,使得受控的、局部表达的IL-12在局部肿瘤微环境中表达,并驱动肿瘤局部炎症反应,使免疫系统能够靶向并攻击全身肿瘤细胞。 我们期待该疗法能早日进入临床使更多的癌症患者获益于免疫治疗。

日本树突疫苗的研究进展


日本近期进行的前瞻性研究,突破性的将活化自身免疫的树突细胞疫苗与解除免疫刹车抑制的PD-1联合使用,能够最大限度唤醒癌症患者自身的免疫系统攻击癌细胞,其临床效果值得期待。


让PD-1更有效的新方法被揭示!免疫细胞成为最佳助力!

 



让PD-1更有效的新方法被揭示!免疫细胞成为最佳助力!

 


免疫抑制剂PD-1+树突细胞疫苗作用机制:

树突细胞将癌细胞抗原呈递给T淋巴细胞,命令其识别并消灭带有相应抗原的癌细胞,同时使用PD-1解除癌细胞对免疫细胞的抑制作用,使大量活化的T细胞能够重新正常识别癌细胞并将其杀灭。

让PD-1更有效的新方法被揭示!免疫细胞成为最佳助力!

 


理论上,这两种强大的免疫疗法能够最大程度地活化自身的免疫系统攻击癌细胞,但是由于解除刹车抑制的PD-1存在一定副作用,用量过大,自身的免疫过强也会对自身造成不同程度损伤,因此用量还需要临床大量的研究。日本目前使用低剂量PD-1联合树突疫苗,临床取得较好的治疗效果。

让PD-1更有效的新方法被揭示!免疫细胞成为最佳助力!

 


必须说明的是PD-1联合树突疫苗属于日本前瞻性研究,目前暂无大型临床数据及案例支撑,患者须谨慎对待!

参考资料:

https://medicalxpress.com/news/2018-12-successful-anti-pd-therapy-requires-interaction.html


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