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2018年肺癌治疗最亮眼的进展有哪些?

来源:全球肿瘤医生网2019-01-21 16:50

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 2018年,肺癌的治疗进展继续在发生巨大的变化。免疫疗法继续在临床试验中占主导地位,二代测序(NGS)基因检测在治疗越来越被接受,也在实践中被广泛使用。

 

 

PACIFIC试验


 

2018年的关键决定之一是FDA批准durvalumab(德鲁单抗,Imfinzi)用于治疗局部晚期,不可切除的在放化疗后尚未进展的III期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

 

该批准基于PACIFIC试验的数据,其中使用durvalumab的巩固免疫治疗显着改善了III期NSCLC患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。因为,对于III期肺癌患者来说,是最容易进展为IV期的一个群体。

 

化疗和放疗病情稳定后,接受durvalumab巩固治疗的患者有12个月的OS益处。1年时总生存率显示出优势:durvalumab(66.3%)vs安慰剂(55.6%)。durvalumab治疗组死亡风险降低32%,使用药物(28.3个月)与安慰剂(16.2个月)相比,远处转移或死亡的时间也得到改善。

 

 

 

KEYNOTE-189试验


 

在IV期肺癌中,有两项非常重要的研究。首先是KEYNOTE-189,它是pembrolizumab(派姆单抗,Keytruda)联合化疗与单独化疗对比治疗非鳞状非小细胞肺癌疗效的3期临床试验。

 

试验招募了616位非鳞非小细胞肺癌患者,但排除了敏感突变的患者,按2:1的比例被随机分配接受派姆单抗+培美曲塞+顺铂或卡铂治疗(受试组),或接受安慰剂+培美曲塞+顺铂或卡铂治疗(对照组)。

 

就患者的一年生存率而言,联合治疗组可以高达69.2%,而单独化疗组只有49.4%。尽管患者的PD-L1是低表达,也能从联合治疗中获益,有效率高达47.6%,单纯化疗组,有效率就只有18.9%。结合整个治疗周期,联合治疗组降低了50%的死亡风险!

 

研究表明:免疫联合化疗用于转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗,不管PD-L1表达如何,病人都能获益。总生存期和无进展生存期都超过了化疗。也就是说免疫联合化疗一线治疗非小细胞肺癌可不用检测PD-L1表达。

 

 

 

IMpower150试验


 

另一项重大研究是IMpower150试验,这是一个全球多中心的大型三期临床试验,一共招募了1202位非鳞非小细胞肺癌患者,分成三组:A组使用atezolizumab+卡铂+紫杉醇;B组使用PD-L1抗体atezolizumab (阿特朱单抗,Tecentriq)  +贝伐单抗+卡铂+紫杉醇;C组使用贝伐+卡铂+紫杉醇。

 

虽然A组数据尚未报告,但B组和C组的中位PFS分别为8.3个月和6.8个月。Teff高野生型(WT)患者的PFS中位数 - 与PD-L1相关 - 表现出较高的PFS率,ABCP为11.3个月,而BCP为6.8个月。

WT患者的中位OS率分别为ABCP 19.2个月和BCP 14.7个月,ABCP和 BCP的客观缓解率分别为63.5%和48%,在Teff-high WT群体中高达69.3%。

 

 

FDA批准的免疫治疗联合化疗组合

 

化疗联合免疫疗法组合疗法是一个有意义的研究方向。两者同步治疗有协同作用,通过结合有效的药物,可以获得更好的响应率,更好的响应持续时间和更好的总生存期获益。化疗药物能做的就是改善免疫反应,使得免疫疗法可以识别和攻击癌症。

 

01

 

2017年5月10日,FDA加速批准了Keytruda(pembrolizumab,派姆单抗)联合培美曲塞+卡铂方案作为转移性/进展期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的适应症。不管PD-L1表达情况,Pembrolizumab联合PC方案可以作为非鳞NSCLC的一线治疗方案。

 

02

 

2018年10月30日,美国FDA批准该公司的重磅免疫疗法Keytruda(pembrolizumab,派姆单抗),与卡铂和紫杉醇联用,作为一线疗法治疗转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。这项批准是抗PD-1疗法第一次获得批准作为一线疗法治疗鳞状NSCLC,而且不需考虑肿瘤的PD-L1表达水平。

 

 

03

 

2018年12月6日,FDA批准atezolizumab联合贝伐单抗、卡铂和紫杉醇用于无EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞状NSCLC患者一线治疗。

 

04

 

2019年1月18日,FDA已接受atezolizumab(阿特朱单抗,Tecentriq)、卡铂和白蛋白-紫杉醇的补充生物制剂许可申请(sBLA)作为无EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗选择。

 

 

 

免疫治疗的生物标记物


 

 

PD-L1表达

程序性死亡配体-1(PD-L1)是最重要的免疫检查点蛋白之一,通过T细胞下调介导肿瘤诱导的抑制。PD-L1表达更可能对免疫疗法起反应。

 

当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达,那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加,所以,肿瘤组织中PD-L1的表达情况,就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。PD-L1表达越高,那么治疗有效的机会就将大大增加。

 

对免疫疗法指导性意义:(多数癌症类型如此,不排除特殊癌种)

PD-L1高表达:对免疫疗法更加敏感,免疫药物治疗效果更好;

PD-L1低表达或不表达:对免疫疗法不敏感,免疫药物治疗可能无效。

 

目前,仍然需要继续PD-L1检测来作为衡量指标,仍然使用50%的cutoff值(临界值)来确定患者是否应该单独使用pembrolizumab,或者是pembrolizumab与化疗联合使用。适用于非小细胞肺腺癌患者和非小细胞肺鳞癌患者。

 

微卫星不稳定性(MSI)检测

 

MSI是指DNA甲基化或基因突变致错配修复基因缺失,从而导致微卫星重复序列长度的改变。研究发现MSI-H是肿瘤是否适合免疫药物治疗的一个重要的生物标记物。

 

MSI 是微卫星不稳定,MMR(mismatch repair)是指基因错配修复功能。人类错配修复基因(MMR基因)经转录翻译后可表达相应的错配修复蛋白,如果任一MMR蛋白表达缺失可造成细胞的错配修复功能缺陷,则对DNA复制过程中的碱基错配丧失修复功能而造成累积,导致微卫星不稳定(MSI)的发生,约15% 的结直肠癌是经由MSI途径引发的。

 

采用PCR的方法可以检测肿瘤细胞DNA中微卫星位点(微卫星是短DNA序列的串联重复序列,在真核生物的基因组中广泛存在)的长短,然后与对应的正常细胞DNA进行比较。目前随着NGS(二代测序)的推广应用,除了传统的免疫组化和PCR检测之外,也可以在NGS平台上检测微卫星状态。了解国内外权威的NGS基因检测机构,可咨询400-626-9916.

 

另外,还可以用肿瘤标本(包括手术标本、穿刺标本)做四个错配基因的免疫组化蛋白检测,包括:MLH1、MSH2、MSH6、PMS2。只要这四个蛋白里面任何一个蛋白是表达缺失的,肿瘤就属于dMMR,这是错配修复功能缺陷。如果四个蛋白全部是阳性表达的,肿瘤是pMMR,就是错配修复功能完整。

 

肿瘤突变负荷(TMB)

肿瘤突变负荷(TMB)是一个关键的生物标志物,且较有争议。但最近发表于《Nature Genetics》的一项大型研究为肿瘤精准免疫治疗提供了非常重要的信息。

 

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心(简称MSKCC)的研究人员发现TMB是可以预测哪些患者最适合采用免疫检查点抑制剂治疗。研究人员在众多类型的癌症中发现一个普遍现象:癌细胞的突变水平越高,患者接受检查点抑制剂治疗后的生存率越高。

 

但在不同的癌种中,与免疫治疗效果相关的TMB值均不同,治疗前可以先确定自己癌组织的TMB值,评估治疗效果。

 

美国FDA批准的二代测序工具是制药巨头罗氏公司的FoundationOne CDx,作为癌症治疗伴随诊断产品,可以检测TMB。

 

可喜的是FoundationOne CDx已经登录中国,国内的癌症患者可以致电全球肿瘤医生网(400-626-9916)了解FoundationOne CDx基因检测具体详情,在国内就可以完成美国Foundation基因检测。

 

小细胞肺癌(SCLC)取得了哪些进展?

SCLC是一种严重的癌症。化疗效果很好,响应率很高,可70%-80%的患者化疗有效。不幸的是,所有患者都将面临着复发的风险,且治疗手段有限。直到最近,过去30年左右没有任何变化。

 

 

CheckMate-032

2018年8月16日,FDA加速批准nivolumab(纳武单抗,Opdivo)作为转移性小细胞肺癌的三线治疗手段。这些患者既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展。这一次Opdivo被批准用于治疗小细胞癌也是近20年小细胞肺癌首次批准新药。

 

本次获批基于CheckMate-032研究,在既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的109例患者中,12%(n = 13/109;)患者根据BICR的评估对治疗有反应,无论PD-L1表达如何。12名患者有部分反应(11%),1名患者有完全反应(0.9%)。在这些应答者中,中位反应持续时间为17.9个月。

 

 

IMpower133

另外一个SCLC重要研究是IMpower133,这是首个评估免疫联合疗法用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗取得总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)均阳性结果的III期研究。

 

研究结果表明:Atezolizumab联合化疗(卡铂+依托泊苷)的方案不仅有效治疗广泛期小细胞肺癌,且患者的OS和PFS均比采用单纯化疗方案的患者更长。

 

Atezolizumab联合化疗组为12.3个月,对照组(单药化疗)为10.3个月。虽然仅有2个月的总生存期获益,但已经是广泛期SCLC治疗领域的重大进步,该组合有望成为一线治疗广泛期小细胞肺癌的新标准。


2018年,肺癌免疫治疗取得了长足的进展,2019年,我们充满期待!

 

 

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm617370.htm

 

 
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