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肝癌打破十年无药慌,现已问世多种靶向药,美国专家亲自指导用药

2019-04-232373

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 ​美国贝勒医学院血液学和肿瘤学副教授Benjamin Leon Musher在接受采访时针对肝癌近年来的进展做了一个全面系统性的分析, 全球肿瘤医生网将内容整理如下。

4-22-19

多年来,sorafenib(索拉非尼,Nexavar)一直是FDA批准的唯一用于治疗无法切除的肝细胞癌(HCC)患者的全身疗法(2007年获批)。但是,2018年8月,FDA又批准Lenvatinib(乐伐替尼,Lenvima)一线治疗不可切除的肝癌。

 

另外,

2017年4月,FDA批准regorafenib(瑞戈非尼,Stivarga)用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗;

2017年9月,FDA批准nivolumab(纳武单抗,Opdivo)用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗;

2018年11月,FDA批准pembrolizumab(派姆单抗,Keytruda)用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗;

2019年1月,FDA批准cabozantinib(卡博替尼,Cabometyx)用于索拉非尼耐药肝癌的二线治疗;

 

ramucirumab(雷莫芦单抗,Cyramza)正处于肝癌治疗的研究中。

 

“几年前,对于无法手术切除的肝癌患者,我们只有一个选择。现在,我们多了乐伐替尼,耐药后还有多种治疗方案可以选择,“Musher说。“我鼓励临床医生检查数据。在我们有更好的数据来指导我们用于一线,二线和三线治疗的方法之 前,临床医生应该 确定他们的患者能够忍受什么以及哪些方面有益。敬请关注,因为将在未来几年内的数据。”
 

刚确诊的肝癌治疗有哪些新进展?


几年前,我们只有1种治疗无法切除的肝癌的药物选择,那就是索拉非尼。在最近几年中,FDA批准了几种新药,包括靶向药物和几种免疫治疗药物,如上所列。在战胜肝癌的道路上,我们还有很长的路要走,现在有了更多了治疗选择。

 

 

但是,我们还需要做更多的研究来确定使用它们的顺序。因此,对于肝癌患者用药选择,一定要找经验丰富的肝癌专家来进行指导。找肝癌专家,登录全球肿瘤医生网。
 

卡博替尼占领二线治疗地位


CELESTIAL试验将已接受1线或2线疗法后的患者随机分入卡博替尼或安慰剂组进行治疗。卡博替尼是一种口服药,它显示出几个月的生存益处(总生存期10.2个月 vs 8.0个月)。与其他肝癌研究中的获益一样,我们谈论的并不是一个巨大的好处。然而,有一 个统计学显着的获益,意味着比我们过去的化疗方案更好。这是一项重要的研究,因为它为肝癌患者提供了额外的治疗选择,在索拉非尼或其他治疗方案耐药后。
 

瑞戈非尼治疗肝癌注意剂量调整


在RESORCE试验中,患者在接受索拉非尼治疗耐药后,接受了瑞戈非尼或安慰剂治疗。当时,索拉非尼是唯一被FDA批准的药物,因此没有其他任何可以与之竞争的药物。该试验显示2至3个月的总生存期益处。

 

但是,瑞戈非尼有些副作用,就像我们在结肠癌中看到的那样,包括疲劳和手足综合症。因此,我们必须非常重视肝癌患者的不良反应。作为临床医生知道,若患者均给予全剂量的瑞格非尼,这不一定是不能耐受的。如同治疗结直肠癌一样,我们会从较低的 剂量开始,逐渐递增剂量。对于无法切除的肝癌患者,瑞戈非尼是FDA批准肝癌的二线治疗选择。
 

肝癌免疫治疗不用进行PD-L1评估


CheckMate-040试验检测了纳武单抗,KEYNOTE-224试验研究了派姆单抗。它们的结果非常相似,无进展生存率为20%。治疗响应时间久,与治疗其他恶性肿瘤一样耐受性良好。有趣的是,PD-L1表达对于治疗效果没有指导作用。因此,所有一线治疗耐药的患者都可 以考虑进行免疫治疗(PD-1)不用考虑PD-L1表达情况。

 

派姆单抗或纳武单抗是肝癌患者可接受的治疗选择。两种药物都被FDA批准用于难治性肝癌患者的二线治疗。一项一线治疗的随机试验已经完成,但我们仍在等待结果。
 

AFP高肝癌,雷莫芦单抗治疗更获益


雷莫芦单抗是一种VEGF抑制剂,它在胃癌中使用最为广泛,该药物还在肝癌中进行了研究。在REACH试验中,先前接受过治疗的患者随机接受雷莫芦单抗或安慰剂治疗。尽管整个人群没有总生存期益处,但亚组分析显示甲胎蛋白(AFP)大于400的患者能受益 。

因此,REACH-2试验是针对AFP大于400的肝癌患者设计的,即列为入选标准。该研究显示,对雷莫芦单抗治疗AFP大于400的肝癌患者有2个月的总生存期益处。

 

谁能用这类药物治疗呢?必须是先前治疗耐药的患者,且AFP高于400,那么使用它似乎是一个合理的选择。但是,对于患有高血压或心血管疾病的患者,我们必须要小心。
 

乐伐替尼与索拉非尼平起平坐

REFLECT是一项一线治疗试验,入组的是未接受过治疗的肝癌患者,对比已经批准的索拉非尼和未批准的乐伐替尼。这是一项非劣效性试验,检验乐伐替尼能否获得与索拉非尼一样的效果。

 

有趣的是,使用乐伐替尼,无进展生存期多了好几个月,应答率要好得多,对于总生存期并不是该研究的主要内容,因此没有相关数据。

 

还要提到的是,对于评估具有严重疾病的患者不列入试验中,我们也不知道乐伐替尼是否会对这些预后较差的患者起作用。乐伐替尼是肝癌患者一线治疗的选择。它确实比索拉非尼引起的手足综合征更少,但它有更多的高血压和心血管问题。这些副作用有助 于临床医生决定索拉非尼和乐伐替尼作为一线用药。
 

肝癌新研究方向:免疫联合治疗


 

免疫+免疫

HIMALAYA试验正在研究联合免疫疗法 - 一种PD-L1抑制剂和一种CTLA-4抑制剂 - 与索拉非尼相比。与观察VEGF抑制和检查点抑制的研究相反,这是结合2个检查点抑制剂并将它们与索拉非尼进行比较。这将是一项有趣的研究,我们期待可喜的研究结果。

免疫+抗血管生成
另一项非常重要的III期试验IMbrave150,将VEGF抑制剂贝伐单抗(Avastin)与PD-L1抑制剂atezolizumab(阿特朱单抗,Tecentriq)联合治疗与索拉非尼对比,评估未经治疗的晚期肝癌患者的一线治疗选择。

 

这也是一个有趣的方法,我们将焦急地等待结果。如果这种方法证明是有益的,那么我们将有一线治疗新突破,选择用药会有更多的选择。

另外,在肝癌治疗中,还有许多其他类型的免疫疗法 - 例如,嵌合抗原受体T细胞疗法,靶向肝癌的抗原和溶 瘤病毒,免疫检查点抑制剂治疗等。免疫疗法的优点是,如果发生应答,那么反应是持久的。

肝癌不是一种简单的疾病,未来将需要多种联合疗法来稳定或缩小疾病。我们还需要了解肝癌的病因学,以及对某些药物反应的预测因素。所有肝癌病例的病 因和表现都不尽相同。我们需要一些生物标志物 - 肿瘤生物标志物以及宿主生物标志物 - 来指导我 们未来的治疗方向。

 

 

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