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想要用广谱抗癌药吗?那先了解下这个生物预测标记物

来源:全球肿瘤医生网2019-05-05 15:51

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随着免疫检查点抑制剂PD-1纳武单抗(Opdivo)和派姆单抗(Keytruda)、国产药特瑞普利单抗和信迪利单抗陆续在国内获批,相信很多肿瘤患者盼星星盼月亮终于盼来了抗癌新药,对这两种药都跃跃欲试,不用再奔波国外求医购药了。

 

虽然这是用于抗癌的药物,但是这两种药物可不是任何肿瘤患者的都能用的哦!有的人说,没关系,我家里有钱,多少钱我都用得起,这也完全不是钱的问题。而是,您要衡量一下这个药物对症您的癌症不,如果不对症,癌症治疗药物副作用有多大不用我多说,同时还可能耽误您选择正确的治疗方案。虽然这两个药获批用于多种癌症,但是即使您得的是证实有效的那个癌种,这个两个药物对您也未必有效!那要怎么才知道是不是有效?

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对于免疫治疗来讲,PD-L1、MSI、TMB应该算是最主流的生物标记物,有大量的临床试验证据。除此以外,PD-L2、TILs(肿瘤浸润淋巴细胞)、IFN-γ(γ-干扰素)、BIM(淋巴细胞瘤-2相互作用的细胞凋亡调节因子)等也可能是免疫检查点抑制剂的潜在预测标志物,但还在等待临床研究进一步的探索。

 

对于最为广谱的适用于全部实体瘤的生物标记物MSI,您了解多少呢?小编查阅资料,总结了一些干货供大家参考,希望对您能用帮助。



MSI的由来



MS(MicroSatellite,微卫星),又称简单重复序列(SSR,Simple Sequence Repeat),是一些短而重复的DNA序列,一般由1-6个核苷酸组成,串联重复排列,通常重复15-30次。


MSI(MicroSatellite Instability,微卫星不稳定性),是指由于在DNA复制时插入或缺失突变引起的MS序列长度改变的现象,常由错配修复(MMR)功能缺陷引起。MSI现象于1993年被Jacobs等人在结直肠癌中首次发现,与癌症发生有关,可用于癌症检测。



MSI的分类


  • MSS(MicroSatellite stability),微卫星稳定性,与MSI相对而言,无明显的MSI出现。

  • MSI-H(MicroSatellite Instability-High,高频微卫星不稳定性),即微卫星不稳定性频率高,一般高于30%;

  • MSI-L(MicroSatellite Instability-Low,低频微卫星不稳定性),即微卫星不稳定性频率低,一般低于30%。

     

MSI的“兄弟”-MMR


MMR(MisMatch Repair,错配修复),重要的DNA修复机制,能够准确地识别及修复在DNA复制或重组过程中产生的碱基错配,小范围的碱基缺失或插入,对维持基因组稳定性,遗传后代的精确性有着重要的作用,MMR基因在人类中多达12个,其中最主要的4个基因是:MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。


dMMR(deficient MisMatch Repair,错配修复缺陷),MMR修复机制出现故障。参与MMR修复基因发生了突变,导致基因功能缺陷,MMR修复能力下降或缺失。Lynch综合症是由于MMR修复缺陷引起。dMMR对应的是pMMR,即proficient MisMatch Repair,错配修复机制正常,如果检测结果为pMMR,则意味着非MSI-H。


不同癌种MSI-H出现概率


MSI-H/dMMR突变在很多实体瘤中都存在,但是比例不高。


MSI-H超过10%

结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌、甲状腺癌、壶腹癌及皮肤癌(黑色素瘤)等患者中相对较多;


MSI-H在2%~10%之间

卵巢癌、宫颈癌、食管腺癌、软组织瘤、头颈癌、肾癌及尤文氏肉瘤;


MSI-H低于2%

鳞状细胞皮肤癌,基底细胞皮肤癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、骨肉瘤、胶质母细胞瘤、胰腺导管腺瘤、膀胱癌及睾丸生殖细胞癌。


对免疫疗法指导性意义:(各家基因检测公司高低标准不同,请慎重选择企业资质高的公司,致电400-626-9916了解)

MSI-H:对免疫疗法更加敏感,更能从免疫治疗药物获益;

MSI-L和MSS:对免疫疗法不敏感,不太可能获益。


点击下文了解:

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MSI-H与dMMR之“生死之交”


MSI常由MMR基因突变及功能缺失导致。因此,在检测癌细胞中MSI时,既可以直接检测MSI序列变化,也可以通过检测MMR基因功能缺失来确定是否发生MSI。


两种检测一致性很好,MSI检测发现的结直肠癌中近93%也适用于MMR基因缺陷检测。不同的是技术手段,MMR基因缺陷检测常依赖于免疫组化(蛋白水平),而MSI检测一般依赖于分子手段,PCR检测(DNA水平)。


免疫组化(IHC)检测的优势是可以直接鉴定出导致MSI发生的MMR缺陷基因,但是,约5%-11%的MSI发生并不会出现MMR蛋白的缺陷。某些MMR蛋白错义突变,会损失MMR功能,但能被抗体检测识别,因此这是分子检测的优势,目前常用的检测MSI的方法是分子检测结合免疫组化检测。



如何检测MSI?



目前,MSI常用的检测方法主要有两种:

1. 免疫组化方法(IHC)

IHC筛查4种MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的表达情况。


结果分析:分析免疫组化方法仅用于与肿瘤细胞中的MLH1, MSH2, MSH6和PMS2蛋白结合。如果没有结合任何的蛋白,就证明发生了MSI。


全球肿瘤医生网案例1

4-24-2

美国凯瑞思基因检测报告:免疫组化法检测,MMR检测结果为正常,即MSS,不适用单药免疫治疗


2.二代测序(NGS)

二代测序主要是检测DNA分子链上的MSI状态,通常对5个位点(NR-21、NR-24、NR-27、BAT-25和BAT-26)进行检测。

基因检测咨询电话:400-626-9916

结果分析:如果五个标记物中有两个或两个以上的序列长度发生变异,则为MSI高度不稳定(MSI-H),如果只有一个发生变异,则为MSI低度不稳定(MSI-L)。


全球肿瘤医生网案例2

4-24-1

国内基因检测报告:二代测序检测结果为MSI-H,适用单药免疫治疗



MSI检测适用人群


自2017年5月FDA将默沙东(MSD)派姆单抗批准用于治疗MSI或dMMR患者之后,现在适用人群已经扩展到所有的肿瘤患者。


Keytruda(pembrolizumab,派姆单抗)的获批是基于一项149位都带有MSI-H或dMMR变异患者参与的临床试验,在90名结直肠癌患者中,它的客观缓解率为36%,而在剩下的14种癌症患者中,它的客观缓解率有46%,在出现缓解的患者中,缓解时长超过半年比例超过了78%,试验患者接受Keytruda治疗,直至出现不可接受的毒性或是出现疾病进展,最大治疗周期为24个月。


另外,纳武单抗也已经获批于MSI-H的实体瘤患者。纳武单抗联合伊匹单抗治疗方案被批准于MSI-H的结直肠癌患者。所以,无论是哪种实体瘤,只要检测出来MSI-H或者dMMR都是幸运的,免疫治疗药物都是能获益的。


全球肿瘤医生网建议您,在选择免疫疗法之前一定要进行相关生物标记物检测(权威检测机构咨询电话400-626-9916),获得更加精准的治疗指导,不能盲目用药。PD-1价格昂贵,会有一定的副作用,癌症患者本来身体就弱,治疗方案的选择一定要评估风险及获益比,对自己的身体负责,对家人负责,对生命负责。

参考:基因Talks

 
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