美国抗癌新药,新型抗癌药,新抗癌药物,NTRK基因融合突变靶向药拉罗替尼24小时起效
2019年11月消息：最近的3次MRI检查都显示米歇尔已经没有任何病灶!
图片来源：洛杉矶儿童医院
看起来像蚊虫叮咬的包却是肿瘤
克里斯蒂娜·洛瑞(Christina Lowry)说：“最开始我们以为她被虫子咬了，但结果却是癌症。”
2017年10月，克里斯蒂娜(Christina)和她的丈夫乔(Joe)第一次注意到他们的女儿米歇尔(Michelle)脖子上有一个肿块，当时她才2岁多。
米歇尔的儿科医生最初考虑肿块可能是感染引起的肿大淋巴结，于是用抗生素进行治疗，发现没有起效，于是医生将米歇尔转诊到当地一家医院进行活检，结果显示米歇尔竟然得了一种低分化的梭形细胞肉瘤。他们甚至没有时间抱头痛哭，马上带着孩子前往洛杉矶儿童医院接受治疗。
然而，医生在全面分析了米歇尔的病情后，发现她的肿瘤的位置非常复杂，根本就没有手术和放疗的机会。这让米歇尔的父母感受到了前所未有的绝望。
但是医生说，他们还可以尝试基因检测，看看有没有基因突变，或许能找到一些可以尝试的新药临床试验。
克里斯蒂娜(Christina)和丈夫决心不管付出多大的代价也要拼尽全力，放手一搏。
在等待检测结果的期间，Michelle出院了，父母希望她能和家人一起在家里庆祝感恩节。克里斯蒂娜说：“米歇尔最爱圣诞节，我们一回家就开始装扮，不管未来如何，我们会竭尽全力让她开心的过好每一天。”
而让他们万万没想到的是，一周后(12月1日)，米歇尔就出现了异常，父母赶紧带她回到医院，到急诊时，米歇尔的整个右侧脸都肿起来了，还出现了呼吸困难，这表示米歇尔的病情在迅速的恶化，她被送进了儿童重症监护室。
检查后，医生发现，米歇尔的呼吸困难完全是由她颈部的肿瘤引起的，这也就是说，米歇尔的肿瘤在短短几天内出现了爆发式的进展，小米歇尔的呼吸道已经有一半被堵住了!因为太小，她表达不出自己到底哪不舒服，只能一直哭闹。
医生说，因为肿瘤被包裹在气管和肺部主要血管周围，并且一部分肿瘤还侵犯了米歇尔的神经，导致她的上臂和面部无力。所以无论如何，手术是不可行的。
克里斯蒂娜(Christina)和丈夫在这一刻完全崩溃了，他们抱头痛哭，本想护她一世周全，在面对肿瘤的时候，他们才发现自己是多么的渺小和无助，只能眼睁睁的看着死神悄然降临，将他们的挚爱一点点从身边夺走。
克里斯蒂娜(Christina)和丈夫决心无论如何都不放弃，他们和医疗团队想尽一切办法考虑可能的治疗选择。手术专家随时准备着以防情况恶化，及时给与极端干预。另外医生说如果米歇尔的呼吸困难加重，可以考虑称为ECMO的体外膜氧合治疗，同时考虑开始紧急化疗。因为米歇尔病的太重了，整个医疗团队都在竭尽全力让她的病情稳定下来，为她争取更多的时间获得治疗。
决定着米歇尔生死的基因-NTRK
当时，这家医院儿童癌症中心的副主任Leo Mascarenhas博士正在进行一项新药临床试验，叫做larotrectinib的口服药物。这个药物是专门针对表达NTRK融合蛋白的肿瘤，这是一种由两个独立的基因组成的杂交癌基因，可以驱动肿瘤的生长。他非常怀疑米歇尔的肿瘤可能带有NTRK融合蛋白，因此让检测公司要求加快分子检测的速度。
Leo Mascarenhas, MD, MS
就在当天的晚上7点，检查结果出来了，Mascarenhas博士和医疗团队的内科医生，分子遗传病理学家一起分析了基因检测的结果，惊喜的发现，米歇尔的肿瘤真的存在TPM3-NTRK1融合。医生兴奋的说，这根关键的救命稻草简直出现的太及时!因为存在这个突变意味着米歇尔可能有资格参加专门针对NTRK融合的新药物larotrectinib的临床试验。
克里斯蒂娜(Christina)和丈夫在得到医生的通知后最终决定尝试。
当然，参加临床试验的审批是非常严格和复杂的，尤其是这类突破性新药的Ⅰ期试验。Mascarenhas博士亲子登录了该试验的国家研究主任，并提交了一份正式报告，幸运的是，当晚他们就得到了回复，批准米歇尔参加临床试验。
新药物24小时起效!让米歇尔的肿瘤“滚蛋”
整个过程快到超乎想象，仅在米歇尔的基因检测报告出来后的17个小时，米歇尔就接受了第一次治疗，而这个过程通常最快也需要1~2周，每个人都在拼命的将米歇尔从死神手中抢回来。
入组后，他们遇到的第一个问题就是用药。因为临床试验药物存储在专门的研究药房中，该药房仅在工作日开放，在了解了米歇尔的病情后，实验小组开了绿灯，一名研究药剂师专门在周六为米歇尔准备了她需要的每日两次的悬浮液剂量，用注射剂让米歇尔缓慢喝下。
而让医生震惊的是，米歇尔仅仅在治疗后的24小时内，就对药物做出了响应，症状迅速好转，这远远超出了医生的预期，周六来医院的时候她还在重症监护室，而周二，她就和爸爸妈妈回家了，他们抓住最后一根救命稻草，这简直是个奇迹!
治疗两个月后，第一次扫描发现她的肿瘤已经缩小了约60%，放射科的医生说肿瘤已经小的很难进行测量了，米歇尔会继续接受治疗直到她对药物耐药或肿瘤完全“滚蛋”为止。
基于米歇尔和其他临床数据的惊艳结果，美国FDA已经于2018年11月26日正式批准了larotrectinib上市!
故事更新：
2019年11月消息： 米歇尔的肿瘤现在缩小到在她最近的3场MRI扫描中都无法检测到的程度。米歇尔(Michelle)的父亲乔(Joe)说：“当米歇尔人生的旅程重新开始时，我们希望她每一天都有最好的生活。
“无进展生存系”靶点--NTRK
相信看了米歇尔的故事，很多病友想知道米歇尔用的这款药物究竟有什么神奇之处，这款药物是只针对米歇尔的肿瘤显示出特效还是对所有肿瘤都有效?
首先，这款药物是针对NTRK基因融合的肿瘤。
NTRK(NeuroTrophin Receptor Kinase)是神经营养因子受体络氨酸激酶，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，这个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就导致了异常的活性，驱动了肿瘤的发生，比如目前，婴儿纤维肉瘤，先天性中胚层肾病和分泌性乳腺癌都显示出ETV6-NTRK3融合，就是ETV6和NTRK3基因发生了融合，以及米歇尔的肿瘤中出现的TPM3-NTRK1，就是TPM3和NTRK1基因发生了融合。
关于这个靶点的治疗，近两年也是肿瘤领域的研发热点，除了拉罗替尼(Larotrectinib)是第一款FDA批准的不分年龄和癌种类型针对NTRK融合的广谱TRK抑制剂，还有2019年上市的恩曲替尼，以及针对一代LOXO-101耐药研发的二代NTRK抑制剂loxo-195，都是抑制酪氨酸激酶的活性!TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌症生长。
获益率91%!全球首款不限癌种的靶向药-拉罗替尼
米歇尔使用的这款药物就是全球首个不区分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药--Vitrakvi ®(拉罗替尼，larotrectinib，下文统称拉罗替尼)，自2018年11月获批上市以来，给全球肿瘤界的医生和患者都带来了新的希望和选择。
该药的最大看点在于，它是一款针对特定基因突变，而不针对特定癌症种类的抗癌新药。其所能治疗的NTRK基因融合实体瘤包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等17种癌症类型，同时对成人和儿童都可以使用。
当然，这款堪称“无进展生存系”的传奇抗癌药获批的临床数据的疗效更是让人印象深刻：在TRK融合癌患者的临床试验中，拉罗替尼的总缓解率高达ORR为75%，其中22%的患者完全缓解。被批准用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶(治疗NTRK)基因融合的实体瘤治疗。
2019年ESMO大会上，I / II期SCOUT儿童试验和II期成人/青少年NAVIGATE的篮子试验综合分析的更新数据显示：
在153例可评估的各种肿瘤类型的患者中，该药物的客观缓解率(ORR)为79%，包含24例完全响应和97例部分响应。另有12%的患者病情稳定，这意味该药物的临床获益率高达91%。在108位确诊的患者中，平均的缓解时间长达35.2个月将近三年!此外，平均的无进展生存期为25.9个月，也超过了2年。
好消息!拉罗替尼将在国内招募实体瘤患者
虽然拉罗替尼对于特定癌症患者的效果惊人，但目前仅在美国和欧洲上市，2019年1月在中国申报临床试验(IND)，并获得国家药品监督管理局正式受理，距离上市也还需要不断的时间。再加上高昂的价格让90%的患者只能望洋兴叹。目前美国的定价为成人每月32,800美元(30天100mg)，每年393600美元(约270多万人民币)，此价格对于患者来说，堪称天价!某些儿童患者的口服液体制剂为每月1.1万美元，也是国内普通家庭无法承受的。很多患者迫切希望这款药物能在国内开展临床试验。
近日，我们在clinicaltrails的官网上看到，目前“无进展生存系”抗癌药拉罗替尼针对成人实体瘤和儿童实体瘤的两项试验即将在国内开始招募患者了，据业内消息，这项国际多中心的试验中，国内负责招募的医院都在进行最后的伦理审查，相信将很快开始正式的招募工作。
这项试验由国内肿瘤领域的几家医院率先开展，评估口服TRK抑制剂拉罗替尼对NTRK阳性的不同种类肿瘤的成人和儿童患者的疗效。
试验分类：安全性和有效性
试验范围：国际多中心试验
哪些患者可以免费使用拉罗替尼
相信拉罗替尼在国内临床试验的开展，无疑让山重水复疑无路的晚期患者多了一份希望，但是想使用这款“无进展生存系”神药有个硬性条件，必须通过基因检测证实存在NTRK1、NTRK2或NTRK3融合基因的局部晚期或转移性恶性肿瘤。注意只能是融合，NTRK突变或扩增都不适合。
如果说拉罗替尼是一把锁，NTRK基因就是打开这把锁的“生命之钥”，只要有NTRK的融合，相当于是打开了通往无进展生存之路的大门。
然而这把钥匙却不是每个患者都能获得的。
首先是因为存在NTRK基因融合的患者并不多。比如，在中国常见的肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~99%。各类癌症存在NTRK融合频率见下表。
其次，NTRK基因融合容易漏检。研究人员发现，即使您使用非常好的基于DNA的NGS测试，您仍然可以错过其中一些融合。这是因为检测的内含子的长度受限，很难找到这些融合。最好的检测方法是寻找一种既包含DNA，又具有RNA的分析的检测，以便最大限度地提高检测出这些融合的可能性。这并不是国内所有的检测公司都能做到的。
所以，如果大家做了基因检测，可以先看看是否有这些可能带来生存奇迹的突变，除此之外，各类癌症的临床入组条件大家可以让全球肿瘤医生网医学部()进行初步评估。
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