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胃肠间质瘤靶向药物Avapritinib(阿伐普利尼,Ayvakit,BLU-285)即将在中国上市

来源:全球肿瘤医生网2020-04-27 14:10

  胃肠间质瘤靶向药物Avapritinib(阿伐普利尼,Ayvakit,BLU-285)即将在中国上市

  据悉,2020年4月23日,中国国家药品监督管理局(NMPA)已受理胃肠道间质瘤(GIST)精准靶向药Avapritinib(阿伐普利尼,Ayvakit,BLU-285)的新药上市申请(NDA),此药涵盖两个适应症:分别为用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)外显子18突变(包括PDGFRA D842V突变)的不可手术切除或转移性GIST成人患者,以及四线不可手术切除或转移性GIST成人患者。此药在2020年1月9日已获得美国FDA批准。

  Avapritinib

  ORR高达86%,Avapritinib为胃肠道间质瘤患者带来新希望

  2019年11月,结缔组织肿瘤学会年会(CTOS)年会上公布了NAVIGATOR I期临床试验中,关于avapritinib在PDGFRA外显子18突变和接受四线GIST患者中的研究结果。

  1、研究背景

  截至2018年11月16日,共纳入121例四线及以上患者(主要为KIT突变)和43例携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者。该试验探讨了该试验最初给药剂量采用“400mg 口服,每天1次",后来由于毒性原因将推荐剂量降低到“300mg 口服,每天1次"。患者接受Avapritinib治疗直至出现疾病进展或出现无法接受的毒性反应。

  2、疗效数据

  对于携带PDGFRA外显子18突变的患者,完全缓解(OR)3例,部分缓解(PR)34例,客观缓解率(ORR)为86%。未达到中位反应持续时间(DOR)及中位无进展生存期(PFS)。截至数据截止日期(中位随访时间为10.9个月),仍有78%的患者对此有反应。

  Avapritinib临床效果

  Avapritinib临床数据

  111例四线或以上的 GIST 患者,完全缓解1例,部分缓解23例,ORR 为 22%,中位反应持续时间为10.2个月,中位PFS为3.7个月,中位随访时间为10.8个月。

  阿伐普利尼临床效果

  阿伐普利尼临床数据

  在安全性方面,大多数不良事件(AE)大多为1、2级,最常见的是恶心、乏力、贫血、腹泻、呕吐等;3-4 级相关 AE ≥2%,为贫血,乏力,低磷血症,高胆红素血症,中性粒细胞减少和腹泻。10%的患者由于治疗相关 AE 而终止治疗。

  3、临床价值

  Avapritinib是首个被批准用于携带PDGFRA外显子18突变的GIST患者的精准疗法,是一种口服的、强效选择性的KIT和PDGFRα抑制剂。Avapritinib 在 KIT 和 PDGFRα 突变的胃肠道间质瘤(GIST)中显示了广泛的抑制作用,包括PDGFRα基因D842V突变和其他原发或继发耐药突变。

  没有钥匙的锁-PDGFRA外显子18突变的GIST

  胃肠道间质瘤(GIST)属于少见的间叶组织肿瘤,占所有胃肠道恶性肿瘤的 0.1%~3%,发病率为1~1.5/10万。在患有胃肠间质瘤的人中,最常见的部位是胃和小肠,但也可能在胃肠道内或附近的任何地方发现。对于如果无法通过手术完全切除肿瘤或肿瘤已转移,靶向治疗是一种标准治疗方法。

  目前,高达85%的GIST肿瘤在PDGFRA和KIT这两个基因突变之一。这些突变导致异常KIT和PDGFRA蛋白的产生,从而驱动癌症。这两种蛋白质通常可以通过伊马替尼和类似的药物来关闭,这些药物会阻止蛋白质的活性。 但是PDGFRA外显子18突变却很特别,它改变了PDGFRA蛋白的形状,从而阻止了药物与其结合。针对PDGFR [外显子18]突变,以前的“钥匙”都不适合这把“锁”。

  Avapritinib选择性结合PDGFRA和KIT蛋白,在实验室研究中,该药物可与所有测试的突变PDGFRA蛋白结合并抑制其在癌细胞中的活性。

  胃肠间质瘤目前已获批的四款药物

  胃肠间质瘤目前已获批的四款药物:Avapritinib、伊马替尼、舒尼替尼、瑞格菲尼。Avapritinib仅与细胞中称为激酶(红色圆圈)的特定突变酶结合,而类似药物则与更多激酶结合。 图片:Cell Signaling Technology。  

 获批于胃肠道间质瘤(GIST)的靶向药  其他癌症适应症  国内上市情况
 格列卫(Gleevec)|伊马替尼(Imatinib)  急性淋巴细胞白血病(费城染色体阳性)、慢性嗜酸性粒细胞白血病、费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病、隆突性皮肤纤维肉瘤、骨髓增生性肿瘤  上市,纳入医保
 瑞戈非尼(Regorafenib)|Stivarga  肝癌、结直肠癌  上市,纳入医保
 舒坦(Sutent)|舒尼替尼(Sunitinib)  西咸爱、肾癌  上市,纳入医保
 阿伐普利尼Avapritinib(Ayvakit)  无  未上市

  胃肠间质瘤的其他研究进展

  Ripretinib

  Ripretinib是一种II型激酶抑制剂,能广泛地抑制KIT和PDGFRA中的活化环突变,是一种具有“开关控制”功能的激酶抑制剂,能使活化环(或激活‘开关’)进入不活跃的构象,进而抑制所有被检测的KIT和PDGFRA突变体。Ripretinib在临床前癌症模型以及初期临床试验中显示出的有效性也验证了Ripretinib能够抑制耐药GIST患者中的普遍性KIT突变。

  III期研究(INVICTUS)的数据显示:与安慰剂相比,接受Ripretinib治疗患者的肿瘤进展或死亡风险降低了85%,中位OS 15.1个月,安慰剂组6.6月,Ripretinib对比安慰剂用于晚期GIST四线或以上治疗,带来PFS和OS的双重获益,且Ripretinib表现出较好的耐受性。

  Larotrectnib

  全球首个不区分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药--Vitrakvi ®(拉罗替尼,larotrectinib,下文统称拉罗替尼),自2018年11月获批上市以来,给全球肿瘤界的医生和患者都带来了新的希望和选择。

  该药的最大看点在于,它是一款针对特定基因突变,而不针对特定癌症种类的抗癌新药。其所能治疗的NTRK基因融合实体瘤包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等17种癌症类型,同时对成人和儿童都可以使用。在0.7%~3.6%的消化道肿瘤中存在NTRK基因融合。

  拉罗替尼治疗效果

  拉罗替尼治疗胃肠间质瘤CT影像对比图

  所以,如果大家做了基因检测,可以先看看是否有这些可能带来生存奇迹的突变,可致电全球肿瘤医生网医学部进行报告解读。

  相信随着越来越多靶向药物的问世,胃肠间质瘤的患者能获得更多的治疗选择和更长的生存获益,也希望这些药物能尽早在我国上市,纳入医保,造福更多的患者。

  参考文献

  1.https://www.onclive.com/web-exclusives/avapritinib-takes-step-toward-chinese-approval-for-gist

  2.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.11022

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