实体瘤CAR-T治疗,CAR-T细胞治疗,CAR-T细胞疗法,CAR-T细胞免疫治疗,效果惊艳
近年来，免疫疗法作为手术、放疗和化疗之后的“第四种疗法”，可谓是风头正盛，特别以PD-1/PD-L1为代表!尤其是在肝癌方面的临床研究一直都从未停歇，而近日的好消息也是接踵而至，爆炸性新闻层出不穷。
5月14日，我们刚迎来国际杂志《NEJM》上公布的重磅消息——关于PD-1抑制剂阿替利珠单抗(Atezolizumab)联合抗血管生成药贝伐珠单抗(Bevacizumab)，能够成功地用于治疗既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝细胞癌(HCC)患者。
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小编又在5月13日的《China Daily(中国日报网)》上获悉另外一则令人震撼人心的消息，由上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤介入科科主任翟博教授团队等共同完成相关研究，率先聚焦CAR-T细胞治疗的安全性研究。以GPC3为靶点的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌(HCC)的I期临床研究结果“面世”：治疗的安全性和有效性均获得了令人期待的结果。
通常讲到免疫治疗大家想到的通常都是PD-1/PD-L1疗法，其实还有另外一个重要的方法就是嵌合抗原受体修饰的T淋巴细胞(CAR-T)疗法，尽管这方面的研究进展发展相对较弱，且主要立足于血液肿瘤上[FDA仅批准诺华的Kymriah(淋巴瘤)与吉利德的Yescarta(白血病)]，但是医学研究者们仍旧坚信“两手都要抓，两手都要硬”的道理。
那么今天小编就给大家分享下这项上海研究人员完成的世界第一个针对GPC3靶点治疗晚期肝癌的探索性CAR-T临床试验。
中国人专属的CAR-T临床试验，初战告捷
这项突破性的研究成果发表在5月5日的国际期刊《Clinical Cancer Research(临床肿瘤研究)》上，在两项前瞻性I期研究中，患有晚期GPC3 + HCC的成年患者(Child-Pugh A)在环磷酰胺和氟达拉滨诱导的淋巴清除后接受了自体CAR-GPC3 T细胞疗法。主要目的是评估治疗的安全性。
截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了中位值为19.9×108的CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒(HBV)。
其中有2例患者获得部分缓解(PR)，所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间(OS)为278天(39.7周)。
典型病例
这两例患者生存时间分别是20.5个月(图P13)和44.2个月(图P3)，其中一例疾病稳定的患者至今生存期将近4年，他在入选时已有下腔静脉癌栓、右心房癌栓以及淋巴结转移，治疗后AFP(甲胎蛋白)长期维持正常水平且长期生存。
安全性
在安全性方面，主要是细胞因子释放综合征(CRS)，其中8名患者出现了可逆可控的1/2级CRS，1名患者经历了5级CRS。
临床过程中，没有出现3/4级的神经毒性事件。
研究证明了CAR-GPC3 T细胞疗法的初步安全性与疗效性，值得后续深入研究。
GPC3到底是什么靶点,具有何意义
GPC3是一种癌胚抗原，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡。正常组织中几乎未见表达，但在70%~80%的HCC中表达。
GPC3因其肿瘤特异性，被认为是极有前景的肿瘤免疫治疗靶标。这表明在肝细胞癌中GPC3的表达越高，预后越差。
GPC3在细胞膜上的示意图
群雄逐鹿，各种CAR-T疗法频频向实体瘤宣战
1、LcasM28z：靶向间皮素，抗癌无进展生存率达72%
在2019年的美国癌症研究学会(AACR)年会上，一款靶向间皮素的名为LcasM28z的CAR-T细胞疗法的疗效数据可谓是让人眼前一亮。
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此研究共纳入21例既往经其他治疗均失败的复发难治的间皮素表达阳性的晚期实体瘤患者，其中包括晚期恶性间皮瘤19例，晚期肺癌1例，晚期乳腺癌1例。所有患者均接受LcasM28z联合PD-1抗体治疗。
【研究成果】
接受治疗38周后，21例患者中有13例的外周血中依然可以检测到持续存在的CAR-T细胞。有11例患者顺利完成CAR-T注射及至少3个疗程的PD-1治疗。经过至少3个月的随访，11例患者中，有8例患者肿瘤明显缩小，甚至包括2例患者PET-CT提示肿瘤完全消失，总体缓解率高达72%。
2、靶向HER2的CAR-T疗法：晚期肉瘤疗效安全兼具
2019年AACR会上报道了另一靶向HER2的CAR-T疗法。一项小型I期研究显示，在罹患晚期HER2阳性肉瘤的儿童和成人患者中，靶向HER2的CAR T细胞治疗联合淋巴细胞耗竭性化疗安全且有临床活性。
结果显示，1例骨髓转移的横纹肌肉瘤患儿获得12个月的完全缓解，复发后再次接受CAR T细胞治疗，获得了持续17个月的完全患者。1例肺转移的骨肉瘤患儿获得了持续32个月的完全缓解。3例疾病稳定，5例疾病进展。
此实验表明，以HER2为靶点的CAR T细胞疗法与淋巴结清扫疗法相结合是安全的，尽管是早期试验，但它显示出对晚期HER2阳性肉瘤患者具有良好的抗肿瘤活性。
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小编有话说
除了上述报道的国内外CAR-T突破性临床研究外，目前国内正在积极开展实体瘤的CAR-T临床研究。
近年来，医学研究者们已经做出了相当大的努力开发新的攻克实体瘤的新技术，竭尽全力地采取优化策略针对不同特定适应症的CAR-T疗法。
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