NK细胞免疫疗法和免疫检查点抑制剂双免疫联合治疗“跨界”联手、强力合击
近期新冠肺炎(Covid-19)疫情在国际范围内肆虐，各种传统与前沿的治疗方案均是投入了治疗新冠肺炎的“战疫”大军之中，相信关注新闻的朋友们都惊叹于现在医学技术的发展水平之高与治疗方式之丰富。
作为前沿医疗技术集大成之癌症治疗，自然也派出了多员“得力干将”驰援“战役”前线。其中一种疗法，就是细胞疗法中的近期才被彻底发掘的“潜力股”——NK细胞疗法。
事实上人们很早就意识到了这种屡屡冲在抗癌“一线”的细胞在癌症治疗中所具有的强大潜力。NK细胞疗法曾经在多癌种的治疗当中展现出了不错的前景，但直到近年，人们才终于在这一领域取得了喜人的成果。
在肺癌治疗领域，一项最近发布的NK细胞与免疫检查点抑制剂的联合使用疗效引起了广泛的关注。
NK细胞+派姆单抗——“跨界”联手、合击肺癌
作为免疫治疗的一个重要组成部分，免疫检查点抑制剂治疗已经被写入规范化诊疗指南。免疫检查点抑制剂治疗通过拮抗肿瘤细胞对免疫细胞的抑制能力而发挥效果，结合NK细胞过继性回输疗法，从理论上来说能够有效地提升疗效。因此，研究者对此进行了一些研究。
一项由广东省蛋白质组学重点实验室姜勇教授团队进行的研究中，NK细胞联合PD-1抑制剂派姆单抗治疗非小细胞肺癌的客观缓解率达到36.5%，比仅接受派姆单抗治疗的客观缓解率18.5%提升近一倍!同时，患者体内NK细胞数量显著增加，CTC等肿瘤标志物水平显著下降，总生存期显著延长，安全性及耐受性良好。
这是国际上首个针对NK细胞联合PD-1抗体治疗的试验数据实例，相信在不久的将来，这一强强联手的“跨界合击”，将会走入临床、造福更多患者。
NK细胞疗法——抗癌功效“面面俱到”
在免疫细胞的研究史中，NK细胞的“履历”绝对称得上年轻。尽管人类首次发现NK细胞是在1975年，但正式开始研究其在癌症治疗领域的应用、并且获得有价值的数据，已经是近几年的事情了。
NK细胞的全称是自然杀手细胞(Natural Killer Cell)，通常在人体的体液免疫阶段发挥功效，最主要的功能之一便是识别并杀伤人体内随时产生着的癌细胞。因其无需依赖抗体便能识别异常细胞的能力，而被称作人体内自然存在的癌细胞“杀手”。
NK细胞回输治疗即从患者血液中提取自体NK细胞，或从健康捐赠者体内提取NK细胞，经体外扩增及修饰后，回输入患者体内的治疗方法。
自体及异体NK细胞回输流程
与其他免疫细胞相比，NK细胞的抗癌功效更加全面、且不受癌种限制，一种细胞几乎就可以称得上是一种抗癌的“多面手”。在抗癌领域，NK细胞具有三大功效。
NK细胞与抗癌相关的三大功效
①识别异常细胞并分泌穿孔素、颗粒酶等
与T细胞不同，NK细胞的识别能力并不需要其他免疫细胞作为前置并提呈抗原，而是通过自身表面的激活受体及抑制受体两类受体的活化水平进行调控。当激活受体活化水平超过抑制受体时，NK细胞会通过胞吐作用释放穿孔素及颗粒酶等，产生细胞毒性、裂解靶细胞。
图片来源：NKMAX
因此NK细胞对于异常细胞的反应速度较快，通常情况下，NK细胞都作为抗癌的“先头部队”，首当其冲地对癌细胞进行攻击。
②诱导癌细胞凋亡
活化的NK细胞可以表达Fas配体和TRAIL分子，诱导CD95+靶细胞和TRAIL受体阳性的靶细胞通过内源酶的级联反应发生凋亡，使靶细胞进入程序性凋亡状态。
③分泌趋化因子、募集树突状细胞
在杀伤癌细胞的同时，NK细胞还能够分泌趋化因子，吸引树突状细胞聚集到病灶部位。受到活化的树突状细胞分泌抗原并将其携带至淋巴结，将癌细胞的特征呈递给杀手T细胞，最后由杀手T细胞赶到“战场”，与NK细胞一同杀灭癌细胞。
“后浪”VS“前浪”?比CAR-T更具潜力的治疗方案
在诸多利用人体自身免疫细胞抗癌的尝试之中，迄今为止成果最丰硕的当属CAR-T细胞治疗。对于部分血液病的患者，如难治性或复发性急性淋巴细胞白血病患者，CAR-T细胞治疗的缓解率可以达到90%以上。
但与之相伴的，是一些让人难以忽视的毒性反应。包括细胞因子风暴在内的严重不良反应，让很多人在使用CAR-T细胞治疗的时候心存犹豫。在一项主要针对不良反应的统计中，约69.9%的患者经历了不同程度的细胞因子风暴;其中绝大部分患者能够自行缓解，但仍有10.8%的患者经历了4或5级的严重不良反应。此外，所有患者中，约39.8%经历了神经系统毒性;其中，13.2%危及生命。
相比之下，在各项NK细胞疗法实验中，均未观察到与CAR-T细胞疗法类似的细胞因子风暴或其他严重不良反应，也未观察到其他免疫相关不良反应，常见不良反应为发热等，多为1~2级，偶尔出现3~4级不良反应，患者的整体耐受程度更好、安全性更高。
同时，NK细胞并不针对某一类患者的特点，让它更有希望被应用于更多的患者及更多癌种的治疗之中。目前临床上已经有NK细胞治疗各类癌种的研究正在进行，除血液系统肿瘤外，针对包括黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、成神经细胞瘤、肾细胞癌、结直肠癌和肝细胞癌等在内的多种实体瘤都有试验正在进行。
此外，NK细胞治疗另一巨大优势在于，由于其不良反应轻微、治疗期间无需长期住院，因此患者可以在长期接受NK细胞治疗的同时，维持较高的生存质量。
NK细胞治疗的四大优势
1、更加轻微的副作用;
2、更广泛的适用范围;
3、可长期接受治疗;
4、可用于预防复发及转移。
哪些患者可以受益于NK细胞疗法
由于魏泽西事件，国内对于细胞疗法领域大力整改，重心从临床回归试验室，众多机构潜心研究，终于创造了举世瞩目的成就。目前，中国与日本NK细胞研究的核心在于治疗实体瘤，美国NK细胞研究的核心在血液系统肿瘤。如果仅以立项数量论，国内的NK细胞研究数量与美国几乎相当。
从理论上来说，NK细胞可以适用于肿瘤的任何一个阶段。
①手术清除病灶后，使用NK细胞疗法，可以达到提高免疫、清除残存癌细胞、预防复发、延长生存期的期望效果;
②放疗、化疗后，患者免疫力低下，副作用反应明显(如食欲减退、恶心、脱发、皮肤炎症等)，使用NK细胞疗法，有望增强或巩固放化疗疗效;
③患者肿瘤晚期癌细胞已经全身扩散，但常规治疗方法已无能为力，NK细胞疗法有望延长患者生存期、提高生活质量;
......
但在实际应用中，并非所有患者都能受益于NK细胞治疗。像魏则西所患的肉瘤，本身就是恶性程度很高的罕见肿瘤，全球目前都没有很好的治疗方法，细胞免疫疗法自然也是无法无进展生存的。因此，请保证你自己、家人以及患者朋友远离网上的虚假信息，选择接受治疗前一定先经过正规、肿瘤医院的专家进行评估，相信杂志、机构发布的真实试验数据。此外，细胞免疫疗法的费用相对来说比较高，不是每个家庭都能接受，大家一定要结合家庭经济条件慎重选择。
在选择NK细胞治疗前必须注意的是，以目前已有的研究结论，单独使用NK细胞治疗，对缩小实体瘤病灶的效果均不明显。比起一种疗法的“单打独斗”，目前来看，NK细胞疗法似乎更适合作为一种辅助治疗手段、联合治疗方法来使用。大家应该在咨询自己的主治医师，或在联系国际、国内专家进行咨询之后，根据自身病情及经济情况进行慎重选择。
小编希望关于细胞治疗的研究能够发展得更快，更广泛地普及至临床。若这些以如今的视角看来前沿的疗法能够成为医院中的常规疗法、标准化疗法，那么自然也就有更多的患者能够获益其中了。
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