新型细胞免疫疗法,肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法,LN-145,LN-144(Lifileucel)亮相ASCO大会

　　近年来，被称为“第四种疗法”的免疫治疗是国内外肿瘤治疗研究领域的绝对热点，可以称之为一次革命性的突破。早在2013年，《科学》杂志评出的年度十大科学突破排行榜中，免疫治疗就已高居榜首。

　　其中，细胞免疫疗法一直备受瞩目和期许，尤其在占比高达90%的实体瘤领域，医学界一直在探寻采用自身免疫系统攻击癌症的疗法，并做出了各式各样的大胆尝试!

　　就在刚刚落下帷幕的ASCO盛会上，除了有经典的治疗产品CAR-T、TCR-T等技术，还有众多新型细胞免疫技术被公布于世，给了我们无限遐想。除了“编辑”T细胞外，还可以提取“精英”T细胞，即所谓的TILs(肿瘤浸润淋巴细胞)疗法，真可谓是“争奇斗艳”!那么接下来，小编将为大家介绍这款“另类”的细胞免疫疗法。

　　潜力股:TILs疗法率先宣战实体瘤,有望早日上市

　　TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

　　去年的ASCO会议上，基于TILS细胞的创新型疗法LN-145和LN-144(Lifileucel)在治疗宫颈癌和黑色素瘤的临床结果一经公布，就引起了医学界的广泛关注，其中黑色素瘤中的TIL治疗具有持续数十年的完全应答(CR)的潜力，这种长期的作用归功于记忆T细胞的持久性。我们一起来看看TILs疗法目前在各类实体肿瘤中取得的进展。

　　DCR达80%,Lifileucel对抗晚期黑色素瘤绝不手软

　　【早年研究】

　　2011年，美国国家癌症研究所(NCI)外科主任Steven A. Rosenberg团队在国际顶级期刊《Clinical cancer research》上发表了关于TILs疗法治疗转移性黑色素瘤的2期临床研究数据。

　　结果显示，TILs治疗黑色素瘤患者的客观缓解率(ORR)为56%，完全缓解率(CR)高达24%。

　　此项研究表明，浸润肿瘤的免疫细胞数量与患者的生存机会成正比。黑色素瘤是具有相对高的突变负荷的癌症之一，肿瘤被这些免疫细胞润，参与早期试验的一些患者对这种疗法的反应持续了十多年。

　　 2020年ASCO会议大会TIL疗法

　　【近期热点】

　　在今年的ASCO会议上，基于TILS细胞的创新型疗法LN-144(Lifileucel)更新了黑色素瘤的临床结果，再次引起了轰动。

　　何谓Lifileucel疗法

　　Lifileucel(LN-144)是由Iovance公司研发的基于自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的专门针对黑色素瘤的免疫疗法，这是一种基于T细胞的过继性细胞疗法(ACT)。

　　C-144-01是一项2期临床试验，招募66例已被诊断患有IIIc期或IV期转移性黑色素瘤的患者。患者的特点均为至少接受3~4种全身性治疗失败后的患者，同时还接受过PD-1抑制剂治疗。其中80%的患者接受过CTLA-4抑制剂治疗，23%的患者接受过BRAF/MEK抑制剂组合治疗。

　　该临床试验旨在确定TIL治疗疗法LN-144是否安全有效地治疗转移性黑色素瘤(帮助患者延长寿命和/或减缓癌症进展)。

　　亮眼数据：

　　1.疾病控制率(DCR)高达80.3%;

　　2.客观缓解率(ORR)达到36.4%;

　　3.中位随访时间为8.8个月，未达到中位反应持续时间。

　　4.需要特别提出的是，患有PD-L1阴性的患者也有响应，这说明对免疫检查点抑制剂无效的患者仍能获益于TIL疗法。

　　全球肿瘤医生网专家点评：

　　这些患者基本上是临床上用尽了治疗方案，步入极晚期的患者，还有44%的患者甚至存在肝或脑转移。这款TILs疗法的效果真的令人惊喜，尤其适用于使用PD-1治疗后发生进展，且无更好的治疗选择的患者。

　　 TILs疗法治疗数据

　　【典型病例】

　　一位晚期黑色素瘤患者肿瘤在治疗前出现广泛转移，在接受TILs疗法后一个月病灶明显缩小，治疗6个月达到完全缓解，治疗两年后仍然处于完全缓解状态，并且体内持续存在肿瘤反应性CD8+T细胞。

　　晚期黑色素瘤TIL疗法治疗案例

　　开启长生存期,TIL疗法给PD-1耐药NSCLC患者带来曙光

　　近些年来靶向治疗和免疫治疗的发展，让发病率和死亡率居于首位的肺癌日渐趋于慢病化。尤其是在PD-1发生耐药后，很多患者通常觉得恐慌和害怕。

　　在今年举行的AACR会议上，一项由美国癌症中心莫菲特癌症研究中心(H. Lee Moffitt )开展的基于TIL细胞治疗的Ⅰ期临床结果公布：

　　这项试验共有32名患者参加，最终有16名患者接受TILS治疗，其中12名患者可以评估。在平均随访1.4年时，3名患者病情缓解，其中两名完全患者，并且已超过一年。另一名患者的缓解即将得到确认。

　　 TIL疗法试验数据

　　大部分患者在接受TILs治疗后，肿瘤病灶都有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病灶直径平均缩小38%!

　　因此，在PD-1治疗后，TILs疗法仍具有令晚期转移性非小细胞肺癌达到持久缓解的能力，这是非常了不起的，期待这款疗法能加大研究，早日获批上市，为晚期患者的生命持续续航!

　　DCR达89%!晚期宫颈癌LN-145疗法获FDA突破性疗法称号

　　2019年6月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。

　　FDA此次授予是基于正在进行的第二阶段innovaTIL-04(C-145-04)积极的试验的数据，摘要数据显示，晚期宫颈癌患者的TIL治疗总体反应率(ORR)为44%。

　　在2019年2月4日的数据截止时，有27名可评估的患者。

　　结果显示：

　　1、44%(12名)的患者有效果，包括1名完全应答，9名部分应答和2个未确认的部分应答;

　　2、疾病控制率为89%;

　　3、中位随访时间为3.5个月，12例患者中有11例持续应答;

　　4、没有任何严重的副作用发生。

　　5、疾病控制率89%!首个迎战实体瘤的细胞免疫疗法获FDA突破性疗法称号!

　　 TIL疗法治疗效果

　　量身定制,TILs疗法精准杀灭肿瘤细胞

　　除了上述提到的重要癌种外，TILs疗法还在头颈鳞状细胞癌、晚期结直肠癌、晚期胆管癌、晚期乳腺癌等实体瘤方面取得了显著的疗效!

　　其实，TILs疗法尤其独特之处，与一般的细胞免疫疗法有很大的差别，被认为是为患者“量身定制”。

　　1、免疫细胞来源不同

　　TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液。这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。

　　2、利用突变精准识别癌细胞

　　这种新型的疗法不是简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变，之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。

　　3、联合PD-1抑制剂效果更佳

　　这些免疫细胞经过体外培养后，重新注入到患者体内。同时，研究团队联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有显著的效果。

　　TILs新疗法独特的制备方式

　　(1)得到患者的肿瘤组织块，其中混杂着体积较大的肿瘤细胞以及体积小而圆的T淋巴细胞;

　　(2)将不同种类的T淋巴细胞在细胞板上克隆化，并加入高浓度的IL-2来选择培养;

　　(3)在IL-2的刺激下不同种类的T淋巴细胞都得到了克隆扩增，形成了细胞群;

　　(4)用患者的肿瘤细胞和扩增后的T淋巴细胞反应，凡是能够发生杀瘤效应的T淋巴细胞群作为阳性TIL群留下(红色)，其余的丢弃;

　　(5)用负载了肿瘤特异性抗原的树突状细胞(DC)进一步扩增培养肿瘤特异性的TIL;最后，回输给预先做了清髓的肿瘤患者。

　　 TIL制备方式

试验药物	试验名称	招募条件	试验地点
LN-144	自体肿瘤浸润淋巴细胞(LN-144)治疗转移性黑色素瘤患者的研究	转移性黑色素瘤	西奈山综合癌症中心、科罗拉多大学癌症中心、罗斯维尔公园癌症研究所、纽约大学兰贡医学中心等
LN-144	实体瘤患者自体肿瘤浸润淋巴细胞的研究	转移性黑色素瘤头颈部鳞状细胞癌非小细胞肺癌	加利福尼亚大学、南加州大学、加州大学洛杉矶分校、西奈山综合癌症中心等
LN-145	研究的LN-145自体肿瘤浸润淋巴细胞在头颈部鳞状细胞癌的治疗	头颈部鳞状细胞癌	南加州大学、科罗拉多大学、墨菲特癌症中心等
LN-145	研究的LN-145自体肿瘤浸润淋巴细胞治疗宫颈癌	宫颈癌	约翰霍普金斯大学的Sidney Kimmel综合癌症中心、克利夫兰诊所、MD安德森癌症中心
LN-145	转移性三阴性乳腺癌患者的自体肿瘤浸润淋巴细胞	转移性三阴性乳腺癌	即将招募
LN-145	LN-145用于治疗复发或难治性卵巢癌,骨肉瘤或其他骨和软组织肉瘤患者	骨肉瘤、去分化软骨肉瘤、骨巨细胞瘤	MD安德森癌症中心
LN-145	实体瘤患者自体肿瘤浸润淋巴细胞的研究	转移性黑色素瘤	加利福尼亚大学
LN-145	实体瘤患者自体肿瘤浸润淋巴细胞的研究	头颈部鳞状细胞癌	南加州大学
LN-145	实体瘤患者自体肿瘤浸润淋巴细胞的研究	非小细胞肺癌	加州大学洛杉矶分校