新型细胞免疫疗法,肿瘤浸润淋巴细胞,TIL疗法,TILs疗法让KRAS突变癌症快速消失

　　在过去的10至15年中，癌症基因组测序的发展已鉴定出许多致癌基因，比如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF....这些发现使癌症学家们不断努力研发出一代又一代针对这些基因突变的靶向药物，使得癌症患者的治疗选择更多，生存期更长，生活质量更高。

　　然而，作为人类癌症中最常出现突变的致癌基因-KRAS基因，从最初发现至今的30多年里，还没有一款直接针对KRAS突变的靶向药物。

　　但就是这样一个难缠的突变，如今却有了一款新型的免疫疗法让“它”闻风丧胆，令晚期KRAS突变的结直肠癌患者肺部转移病灶全部消退，并登上了顶级期刊《新英格兰医学杂志》，我们一起来来这是款什么样的新疗法。

　　《新英格兰医学杂志》发表TIL疗法文章

　　《新英格兰医学杂志》:晚期结直肠癌转移病灶全部消退

　　50岁的M女士在确诊为晚期结直肠癌时病情已经非常严重，癌症已经转移至双肺，医生大概数了下，大大小小的肿瘤大概有十个，医生告诉M女士她的生存期很不乐观。

　　正在M女士绝望的时候，医生告诉她有一种新型的免疫疗法是用体外扩增肿瘤浸润淋巴细胞，已被临床证实可以使20%至25%的转移性黑素瘤患者持久完全消退肿瘤。目前正在进行一项2期临床试验正在测试在转移性晚期癌症患者中的效果。

　　M女士决定尝试这种新型的免疫疗法。

　　第一步,手术获取新鲜肿瘤组织

　　因为这种新型的疗法需要从患者体内获得新鲜的肿瘤组织，所以医生先为M女士做了手术，从她的十个肺部病灶里切除了三个。

　　第二步,基因测序

　　研究人员将M女士的肿瘤组织进行了基因测序，看是否有基因突变，发现M女士存在KRAS G12D突变。

　　第三步,培养特异性肿瘤浸润淋巴细胞

　　研究人员将新鲜肿瘤组织中提取出来的肿瘤浸润淋巴细胞，在专有的GMP设施被分离出不同种类的T淋巴细胞并扩增，在三周内产生数十亿TIL。

　　第四步,筛选具有特异性靶向KRAS G12D突变的T细胞

　　研究人员进一步筛选并提取出能够特异性识别突变KRAS G12D的CD8 + T细胞，这部分细胞就是可以精准杀伤M女士肿瘤细胞的最强大免疫细胞。

　　第五步,回输免疫细胞

　　M女士开始一周的预处理化疗后，148亿个专门识别KRAS G12D的肿瘤浸润淋巴细胞浩浩荡荡回输进M女士体内开始清除癌细胞，并接受多达5剂白细胞介素2(IL-2)，来支持患者体内免疫细胞的生长和激活。

　　40天后，M女士第一次复查惊讶的发现，肺上剩余的7个转移病灶已经全部消退，其中三个完全消失，医生们惊呼这是新型免疫疗法带来的又一例奇迹，M女士在4年后仍然没有疾病进展。

　　晚期结直肠癌TIL疗法治疗效果

　　新型免疫疗法-TILs横空出世

　　从生存期仅剩几个月到成为超级幸存者，相信大家都很想知道M女士接受免疫疗法究竟什么?这种疗法是只针对M女士的结直肠癌有效还是能够制服所有的癌症?

　　说起免疫疗法，很多人可能都已经知道PD-1和CAR-T，但这只是冰山一角，在癌症的早期阶段，免疫系统试图通过动员淋巴细胞的特殊免疫细胞来攻击肿瘤。淋巴细胞具有识别和攻击肿瘤流量的能力，并深入肿瘤。这些细胞被称为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，是由免疫界泰斗Rosenberg及其团队发现的。

　　资料显示，老爷爷今年已经78岁了，是世界著名的癌症学和免疫学专家，也是美国癌症研究院(NCI)的外科主任。

　　Rosenberg认为，它们才是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞，但是由于一些原因(比如肿瘤微环境和PD-1)，他们的功能受到了抑制，不能在肿瘤组织中有效的杀伤肿瘤细胞。

　　过去三十年间，他和他的团队一直在致力做一件事情：如何发现并放大“打败”工作做得最好的那部分TILs细胞。

　　终于，科学家研发出体外培养方法，把这些肿瘤组织中的特异性淋巴细胞TILs富集起来，再扩增回输给患者，就能够发挥抗肿瘤作用，而且联合PD-1效果会更好，这就是大名鼎鼎的TILs细胞疗法。

　　目前FDA已经授予肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法突破性的治疗指定，2020年下半年递交生物制剂许可申请(BLA)，有望上市!一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。

　　超越CAR-T,NK!TILs成为实体瘤克星

　　肿瘤的CAR-T，NK细胞疗法已经为大家所熟知，而TIL是完全不同于传统细胞疗法的一类新型疗法。

　　1.杀伤能力更强

　　TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液，这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。

　　2.找到特定突变,精准识别

　　这种新型的疗法不是像传统的简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变。之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。

　　Rosenberg对常见胃肠道癌的患者的研究证明了不同患者之间免疫应答的独特性。通过对75位患者的生物学样本进行全外显子测序，确定了124个新抗原的TIL。他们发现，83%(62)的患者培养的TIL能够试别自体肿瘤细胞表达的1.6%的体细胞突变。99%的新抗原决定簇在每个癌症患者中都是完全不同的。因此，必须从每个癌症患者中取出细胞，确定哪些细胞可以真正识别和攻击癌症，将这些细胞进行培养，扩增才能起到治疗效果，这是非常复杂的。

　　 TILs疗法治疗

　　3.强强联合,杀癌效果倍增

　　这些免疫细胞经过体外培养后，重新注入到患者体内。同时，研究团队联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有显著的效果。

　　基于上述操作过程，该新疗法被认为是为患者“量身定制”。

　　TILs疗法可治疗哪些肿瘤

　　TILs疗法对于多种临床上难治的实体肿瘤取得了惊艳四座的临床效果。去年的ASCO会议上，基于TILS细胞的创新型疗法LN-145和LN-144(Lifileucel)在治疗宫颈癌和黑色素瘤的临床结果一经公布，就引起了医学界的广泛关注，其中黑色素瘤中的TIL治疗具有持续数十年的完全应答(CR)的潜力，这种长期的作用归功于记忆T细胞的持久性。除了黑色素瘤和宫颈癌，TILs疗法在其他实体肿瘤中显示出了曙光。

　　胆管癌

　　据报道，通过使用靶向蛋白ERBB2IP突变的TIL疗法，晚期胆管癌肝转移，术后出现双肺多发转移的患者幸存超过十年!

　　晚期胆管癌

　　晚期胆管癌TIL疗法治疗前后对比

　　乳腺癌

　　2018年，《自然医学》(Nature Medicine)上发表的一份报告描述了在用对4种突变蛋白(SLC3A2，KIAA0368，CADPS2和CTSB)的TILs治疗的患者中成功治疗化学难治性激素阳性转移性乳腺癌。在报告发表时，反应已经持续进行了22个月以上，并且患者在4年后仍然没有疾病。

　　乳腺癌til疗法治疗效果

　　22个月后，这名患者的肿瘤(黄色箭头)消失得无影无踪(图片来源：《Nature Medicine》)

　　国内患者如何接受TILs治疗

　　目前，这款新型的免疫疗法暂未上市，但在全球范围内开展了多项针对各类实体肿瘤(非小细胞肺癌，结直肠癌，卵巢癌，黑色素瘤...)的临床试验。

　　 til疗法临床研究进展

　　(正在进行的各项临床研究进展)

试验药物	试验名称	招募条件	试验地点
LN-144	自体肿瘤浸润淋巴细胞(LN-144)治疗转移性黑色素瘤患者的研究	转移性黑色素瘤	西奈山综合癌症中心、科罗拉多大学癌症中心、罗斯维尔公园癌症研究所、纽约大学兰贡医学中心等
LN-144	实体瘤患者自体肿瘤浸润淋巴细胞的研究	转移性黑色素瘤头颈部鳞状细胞癌非小细胞肺癌	加利福尼亚大学、南加州大学、加州大学洛杉矶分校、西奈山综合癌症中心等
LN-145	研究的LN-145自体肿瘤浸润淋巴细胞在头颈部鳞状细胞癌的治疗	头颈部鳞状细胞癌	南加州大学、科罗拉多大学、墨菲特癌症中心等
LN-145	研究的LN-145自体肿瘤浸润淋巴细胞治疗宫颈癌	宫颈癌	约翰霍普金斯大学的Sidney Kimmel综合癌症中心、克利夫兰诊所、MD安德森癌症中心
LN-145	转移性三阴性乳腺癌患者的自体肿瘤浸润淋巴细胞	转移性三阴性乳腺癌	即将招募
LN-145	LN-145用于治疗复发或难治性卵巢癌,骨肉瘤或其他骨和软组织肉瘤患者	骨肉瘤、去分化软骨肉瘤、骨巨细胞瘤	MD安德森癌症中心
LN-145	实体瘤患者自体肿瘤浸润淋巴细胞的研究	转移性黑色素瘤	加利福尼亚大学
LN-145	实体瘤患者自体肿瘤浸润淋巴细胞的研究	头颈部鳞状细胞癌	南加州大学
LN-145	实体瘤患者自体肿瘤浸润淋巴细胞的研究	非小细胞肺癌	加州大学洛杉矶分校