乳腺癌基因突变靶点及对应的乳腺癌靶向药物

　　2020年1月，一篇发布于Nature Genetics杂志上的文章中定义了205个可能独立导致乳腺癌风险的基因。采用基因突变类型来定义癌症，已经成为了精准治疗时代必不可缺的一项标准。

　　尽管风险基因可能多达数百种，但对于乳腺癌患者来说，真正能够在治疗中发挥效果、指导用药、成为“靶点”的基因数量并没有那么多。大多数基因并没有针对性的药物面世，目前用于治疗乳腺癌的靶向治疗重要靶点包括HER2、VEGF、EGFR、BRCA、PI3K/Akt/mTOR、CDK4/6等。

　　为了帮助大家更好地熟悉靶点与药物，小汇整理了乳腺癌的重要靶点与获批及在研药物，供各位患者参考。

　　01、人类表皮生长因子受体2(HER2)

　　乳腺癌最重要的靶点，其重要性几乎与激素受体相当

　　此类型患者疾病进展速度较快、恶性程度较高，更容易复发

　　 HER2

　　// 关键词：常见，老年患者

　　// 获批药物：

　　单抗：曲妥珠单抗

　　TKI小分子：帕妥珠单抗，拉帕替尼，吡咯替尼，来那替尼

　　偶联物：T-DM1

　　HER2靶点在乳腺癌中的检出率约为20%~30%，在60岁以下女性患者中发生率较高。HER2属于比较常见的突变类型，疾病进展速度较快、恶性程度较高，且HER2阳性乳腺癌比HER2阴性乳腺癌更容易复发。HER2阳性乳腺癌的症状与其他类型的乳腺癌相似，并无特殊的偏向性。专家认为，患者的HER2突变不太可能是从父母处遗传得来的，因此虽然可能存在一定的遗传成分(如容易突变等)，但HER2阳性乳腺癌并非遗传性疾病。

　　曲妥珠单抗是这一靶点最重要的药物，自1998年问世以来，几乎改写了整个乳腺癌的治疗常规。现在，HER2靶点和激素受体的表达情况，患者主要分为HER2阳性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌，进而决定所采用的内分泌治疗、靶向治疗或其他治疗方案。

　　02、血管内皮生长因子(VEGF)

　　抗血管生成类药物的重要靶点，阳性率较高

　　 VEGFR1

　　// 关键词：常见

　　// 获批药物：暂无

　　VEGF又称血管通透因子，在诱导血管新生的过程中具有重要的作用。正常人体内促血管内皮细胞生长因子和抗血管内皮细胞生长因子的数量相对平衡，但在癌细胞的生长分裂过程中需要消耗大量的营养物质，因此促血管内皮细胞生长因子的表达水平激增，促进肿瘤病灶中血管的新生，为癌细胞的生长提供环境。

　　针对这一靶点的靶向药物为抗血管生成类药物，目前临床上已经有针对其它适应症的同靶点药物获批。在乳腺癌中，这一靶点的表达阳性率可能达到50%左右，具有重要的治疗潜力。

　　03、酪氨酸激酶受体(EGFR)

　　在三阴性乳腺癌中阳性率更高

　　可能导致化疗耐药、预后不良等

　　可能作为潜在的治疗靶点，但目前并无获批药物

　　 EGFR

　　// 关键词：在三阴性乳腺癌中更常见

　　// 获批药物：暂无

　　一些研究认为，相比起其他亚型，EGFR在三阴性乳腺癌中的阳性率更高，约为37%，而这一比率在非三阴性乳腺癌患者中稍低于15%。此外，对于三阴性乳腺癌患者，EGFR表达阳性可能与化疗耐药及预后不良相关。

　　EGFR有可能作为乳腺癌的潜在治疗靶点，但目前并没有药物获批相关适应症。不过，由于临床上已经获批其它适应症的各类EGFR抑制剂很多，相信未来此类患者也有接受靶向治疗的希望。

　　04、聚(ADP-核糖)聚合酶PARP&乳腺癌易感蛋白(BRCA)

　　PARP抑制剂用于治疗BRCA阳性患者

　　通过复杂的过程，使癌细胞发生“合成致死”以杀灭癌细胞

　　 BRCA

　　// 关键词：遗传，常见

　　// 获批药物：奥拉帕利，Talzenna

　　BRCA1/2突变是一种可能由父母传递给子女的突变，是导致乳腺癌遗传最主要的因素之一。

　　PARP为一组蛋白质，在正常人体中涉及许多细胞过程，包括DNA修复、基因组稳定和调控细胞程序性死亡过程。而BRCA基因属于一类抑癌基因，也被称为看护基因，其编码合成的对应蛋白质有修复DNA的功能。

　　PARP与BRCA共同调控细胞的DNA修复过程，即碱基切除修复和同源重组修复。PARP与细胞碱基切除修复过程相关，使用PARP抑制剂可以阻断PARP蛋白从DNA损伤位点脱落的过程，导致蛋白质无法脱落，DNA复制等过程无法顺利继续。而BRCA与细胞同源重组修复过程相关，发生BRCA突变的细胞无法进行同源重组修复，只能选择采用碱基切除修复的方式。因此，对发生了BRCA突变的癌细胞使用PARP抑制剂，能够导致癌细胞发生“合成致死”，杀灭癌细胞。

　　流行病学研究认为，BRCA1/2突变的患者同时存在HER2突变的概率更低，BRCA1突变阳性患者的CK5/6突变和EGFR突变概率更高，雄激素受体阳性率更低，多为三阴性乳腺癌。

　　目前已经获批应用于乳腺癌的PARP抑制剂药物包括奥拉帕利和Talzenna，此外，还有包括CVL218在内的多款在研药物正在进行临床试验，有需要的患者可以在后台回复“CVL218”或联系全球肿瘤医生网医学部获取更多资讯。

　　05、肌球蛋白受体激酶A/B/C(NTRK A/B/C)

　　是非常重要的泛癌种靶向药靶点

　　两款重点药物均为一代NTRK-TKI，目前正在进行国内的临床试验

　　一代TKI药物可能发生耐药，在研二代TKI可针对部分耐药突变

　　 Trk A

　　 Trk B

　　 Trk C

　　// 关键词：罕见，排他性，泛癌种靶点

　　// 获批药物：拉罗替尼，恩曲替尼

　　NTRK是目前最火的泛癌种抗癌药靶点，其在不同癌种中的阳性率存在较大的差距。在某些特定的癌种，如分泌性乳腺癌中，NTRK的阳性率可以达到90%以上。

　　明星药物拉罗替尼和恩曲替尼均是针对这一靶点的TKI药物，NTRK-TKI分为一代及二代，二代主要针对一代TKI耐药后产生的突变型。一代药物包括拉罗替尼和恩曲替尼，二代药物包括在研的LOXO-195和TPX-0005等。

　　目前恩曲替尼在国内进行的临床试验正在招募患者，有需要的患者可以在后台回复“恩曲替尼”或联系全球肿瘤医生网医学部获取更多资讯。

　　06、PI3K-Akt-mTOR通路

　　PI3K为通路上游，mTOR为通路下游，均有药物研发

　　近60%的乳腺癌存在PI3K信号通路异常

　　 PIK3CA

　　 mTOR

　　// 关键词：常见，HR+乳腺癌

　　// 获批药物：

　　(PIK3CA)阿培利司

　　(mTOR)依维莫司

　　PI3K-Akt-mTOR通路在细胞的生长、分化、凋亡等各个生理过程中都发挥着至关重要的作用，其信号通路异常可能发生于各类癌种中，近60%的乳腺癌存在PI3K信号通路异常，约77%的乳腺癌存在PI3K/AKT信号通路的激活。约36%的患者存在PIK3CA突变，其中Luminal A占45%、Luminal B占29%、HER2阳性型占39%、三阴性型占9%。显然，基于PI3K-Akt-mTOR通路的靶向药物在乳腺癌的治疗中有强大的潜力。

　　NNC指南和ESO-ESMO指南均将mTOR抑制剂依维莫司+内分泌治疗的治疗方案作为激素受体阳性(HR+)晚期乳腺癌的推荐治疗方案。

　　07、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)

　　联合治疗激素受体阳性和HER2阳性乳腺癌更有效

　　 CDK4