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卵巢癌免疫治疗(PD-1/PD-L1),卵巢癌免疫疗法,卵巢癌细胞免疫疗法治疗,卵巢癌疫苗最新进展

来源:全球肿瘤医生网2020-09-11 10:38

  卵巢癌免疫治疗(PD-1/PD-L1),卵巢癌免疫疗法,卵巢癌细胞免疫疗法治疗,卵巢癌疫苗最新进展

  关键词:卵巢癌;免疫疗法;细胞免疫疗法;卵巢癌疫苗

  卵巢癌是女性常见的恶性肿瘤,发病率居女性生殖系统恶性肿瘤第三位,但死亡率却高居首位。由于发病隐匿,早期症状不明显,70%的患者确诊时已至临床晚期,错失手术根治机会,因此,卵巢癌也被称为“沉默杀手”。过去几十年,我国卵巢癌临床治疗方式仍以三大常规治疗为主,70%患者经初治后1-2年内复发,甚至多次复发,总体5年生存率一直徘徊在30%左右,未见明显提升。

  直至靶向药PARP(聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶)抑制剂的出现,为卵巢癌患者带来新的希望,使得晚期卵巢癌的生存状况有所改善。PARP是一种DNA修复酶,抑制DNA修复可控制肿瘤进展,最终导致肿瘤细胞死亡。目前已有多款PARP获批上市。

  近年来,随着免疫治疗的兴起,各种免疫疗法也纷纷涉足卵巢癌,力求控制“沉默杀手”的进展,改变卵巢癌获益不佳的临床治疗格局。

  一、免疫检查点抑制剂被寄予厚望

  免疫检查点抑制剂作为最成功的免疫疗法之一,在很多肿瘤的治疗中都表现出超越常规疗法的卓越效果,尤其是对于肺癌、黑色素瘤、肾癌的治疗,大幅改变了患者的生存率。

  卵巢癌是一种典型的免疫抑制型肿瘤,所以,科学家相信卵巢癌患者可以获益于免疫治疗。尤其是免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗在多种实体瘤中都取得令人惊喜的效果,在卵巢癌的免疫治疗中,免疫检查点抑制剂也被寄予厚望。

  01、免疫单药治疗效果不佳

  2015年,一项20例铂类耐药卵巢癌患者的研究中,O药(Opdivo,nivolumab,纳武利尤单抗)治疗反应率为15%,治疗结果与PD-L1阳性或阴性没有关联。

  Ib期JAVELIN试验研究了124名患者,B药(Bavencio,avelumab,阿维鲁单抗)应答率为9.7%。PD-L1阳性肿瘤(CPS≥1%)反应率约为12%。对于PD-L1阴性肿瘤,反应率仅为6%。

  一项关于单药CTLA-4抑制剂ipilimumab(伊匹单抗,Yervoy)的研究,该研究包括11名卵巢癌患者中仅有2名有反应。一名患者有极大的反应,获得了持续95个月的部分反应。另一名患者病情稳定约6个月。

  最后,2018年ASCO年会上发表的Dana-Farber癌症研究所的KEYNOTE-100试验,K药(Keytuda,pembrolizumab,帕博利珠单抗)治疗客观反应率为8%。PD-L1阳性评分(CPS)≥10%肿瘤反应率为17%。

  在传统的化疗药物治疗铂敏感复发性卵巢癌客观缓解率(ORR)约为30%~79%;治疗铂耐药复发性卵巢癌ORR为20%左右。因此,免疫检查抑制剂单药治疗并未表现出优于传统化疗的优势。

  但是目前Pembrolizumab已被批准用于与肿瘤类型无关的所有微卫星不稳定性高(MSI-H)的肿瘤治疗,所以,对于MSI-H型卵巢癌,可以尝试Pembrolizumab单抗治疗。

  02、免疫联合方案突破困境,迎来曙光

  随着免疫单药治疗纷纷折戟于卵巢癌,研究者开始转换思路,探索免疫联合疗法的效果。

  O药(Opdivo,Nivolumab)+抗血管生成剂(bevacizumab)耐受性好

  一项2期临床试验纳入38名复发性上皮性卵巢癌患者,其中有20名对铂敏感,8名对铂具有耐药性;曾接受过一到三次既往治疗。给予O药(Opdivo,Nivolumab)和抗血管生成剂贝伐珠单抗(bevacizumab)治疗。

  结果显示,有11名妇女对联合治疗疗法有正向反应,客观缓解率(ORR)达到28.9%;对铂敏感的患者ORR达到40.0%,而铂耐药患者的ORR为16.7%。

 

  中位反应持续时间为6个月,中位无进展生存期(PFS)为8.1个月;与铂类敏感患者相比,铂类耐药的患者的中位反应持续时间更长(12.3个月VS5.6个月),但中位无进展生存期较短(5.3个月VS9.4个月)。

  研究结果表明,纳武单抗+贝伐珠单抗联合治疗,在复发性卵巢癌女性中是可行的,具有良好的耐受性和活性。

  K药(Keytruda,Pembrolizumab)+PARP抑制剂效果较理想

  2018年美国妇科肿瘤学年会(SGO)上,丹娜法伯癌症研究院报道了I/II期TOPACIO研究结果。TOPACIO研究初步结果显示,在铂类继发耐药或原发耐药的卵巢癌患者中,无论患者的生物标志物状态,PARP抑制剂Niraparib(尼拉帕尼)联合抗PD-1单抗Pembrolizumab(帕博利珠单抗)治疗显示出疗效。

  在60例可评估的患者中,客观缓解率(ORR)为25%,其中包括2例完全缓解(CR)的患者;疾病控制率(DCR)为68%;疗效持续时间的数据尚未成熟。

 

  患者的疗效与标志物的状态无关,针对46例生物标志物选择患者的分析发现,联合疗法在BRCA突变患者中的ORR约为29%(2/7),同源重组缺陷(HRD)阳性患者27%(4/15),BRCA野生型患者为26%(9/34),HRD阴性患者29%(7/24)。

 

  在29例铂类耐药患者中,联合方案的客观缓解率(ORR)为24%,疾病控制率(DCR)为72%。在17例铂类难治性患者中,ORR为24%,DCR为59%。

 

  Niraparib联合pembrolizumab方案的耐受性较好,最常见的3/4级副作用包括贫血(19%)、血小板减少(9%)、中性粒细胞减少(6%)和疲劳(4%)。

  I药(Imfinzi,Durvalumab)+靶向药效果令人振奋

  美国妇科肿瘤学年会(SGO)上,报告了名为MEDIOLA的II期临床试验结果,效果令人振奋。

  该研究纳入了32例铂类敏感复发的III/IV期卵巢癌,既往必须至少接受过2种治疗方案,有体系或胚系BRCA突变患者,其中22例为BRCA1突变,10例为BRCA2突变。给予PD-L1单抗Imfinzi(Durvalumab)联合靶向药奥拉帕利治疗。

  结果显示,32例可评估疗效的患者,28周的疾病控制率(DCR)为65.6%,客观缓解率(ORR)达到71.9%,其中还有7例(21.9%)达到了完全缓解(CR)。总人群的中位无进展生存期(PFS)为11.1个月,中位缓解持续时间(DOR)为10.2个月。截至24个月,仍有87%患者存活。二线治疗患者的PFS及DOR未达到。

  K药(Keytruda,Pembrolizumab)+紫杉醇效果惊艳

  一项II期临床研究评估Pembrolizumab联合紫杉醇化疗治疗卵巢癌的治疗效果,研究纳入55例患者,其中37例患者可评估疗效,目前还有10例正在治疗中。

  结果显示,对于可评估的患者,客观缓解率(ORR)为51.4%,疾病控制率(DCR)为86.5%。

  中位无进展生存期(PFS)为7.6个月,中位总生存期(OS)为13.4个月。

  研究结果表明,免疫联合化疗对于晚期卵巢癌患者生存率改善明显,建议临床推广。

  K药+贝伐单抗+环磷酰胺,疾病控制率再创新高

  2019年的SGO年会期间,罗斯威尔公园综合癌症中心的Emese Zsiros博士做了pembrolizumab (Keytruda)、贝伐珠单抗(Avastin)和联合环磷酰胺化疗在复发性卵巢癌治疗中显示持久疗效报告。

  6个月或8次治疗后,疾病控制率达到62%,30%的患者在12个月或12个周期的治疗中获得了长期受益,其中许多患者仍在临床试验中,没有任何疾病进展或较大的毒性反应。

  总的中位随访时间为14.7个月,疾病总控制率(DCR)达到95%,客观缓解缓解率(ORR)达到40%。超过77%的患者的肿瘤大小比基线有所下降。所有的患者中,铂敏感和不敏感患者6个月无进展生存率(PFS)分别为100%和59%。

 

  总体来说,在晚期卵巢癌免疫治疗中,不管单药或联合治疗,PD-1单抗K药(pembrolizumab)都表现出独特的优势,而在免疫联合疗法中,K药(pembrolizumab)与化疗和抗血管生成剂联用效果最好。

  二、过继性细胞疗法积极探索中

  过继性细胞疗法是将体内有抗肿瘤活性的免疫细胞分离出来,在体外进行修饰、扩增、培养,然后再回输患者体内,起到杀伤肿瘤的效果。该疗法的经典代表是嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法,CAR-T疗法也是目前唯一获批上市的过继性细胞疗法。

  在卵巢癌的治疗过程,过继性细胞疗法也多有尝试。

  01、CAR-T疗法致力于逆转卵巢癌不良预后

  作为肿瘤免疫治疗界的新宠儿,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法涉足了大多数癌症的治疗,其中也包括卵巢癌,而CAR-T疗法的关键是寻找合适的靶点,并匹配相应的受体分子CAR。目前,卵巢癌CAR-T疗法已取得一些进展。

  新型UltraCAR-T细胞疗法PRGN-3005进入临床试验

  近日,美国Precigen公司宣布,评估新型UltraCAR-T细胞疗法PRGN-3005治疗晚期实体瘤的I期临床研究(临床试验标识符:NCT03907527)已完成首例晚期卵巢癌患者给药治疗。

 

  PRGN-3005 UltraCAR-T是一种自体嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法,利用非病毒基因递送技术制造,目前正被评估治疗晚期复发性铂耐药卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗,临床试验也在入组招募中。

  卵泡刺激素受体(FSHR)--CAR-T的理想靶标

  美国Wistar研究所的研究人员发现,卵泡刺激素受体(FSHR)蛋白在卵巢颗粒细胞中可选择性表达,在卵巢内皮细胞中低水平表达,最重要的是,它可在50%~70%的严重卵巢癌的癌细胞表面表达。FSHR是在大部分卵巢癌细胞上表达的一种非常独特的蛋白质,在其他健康组织中不表达,可以作为CAR-T的理想靶标。

 

  研究人员以FSHR为靶标设计出的改良版CAR-T细胞,在携带同源、原位和侵袭性卵巢肿瘤的免疫活性小鼠中,全鼠源靶向FSHR的T细胞疗法可在没有任何可测毒性的情况下增加小鼠的生存期。此外,值得注意的是,嵌合受体(CAR)还增强了内源性肿瘤反应性T细胞的能力。更有意思的是,靶向FSHR 的CAR-T细胞在终末期疾病中会作为记忆性淋巴细胞持续存在,并且没有显著的PD-1依赖性耗竭。具体临床前结果发表在权威学术期刊《Clinical Cancer Research》上。

  目前,Wistar研究所与ITUS公司团队合作,计划将这项技术推向下一个阶段,验证其在治疗人类卵巢癌中的效果。

  紧密连接蛋白6(claudin 6,CLDN6)--有潜力的CAR-T靶标

  CLDN6是一种参与紧密连接形成的四跨膜蛋白,有研究显示,在人类中,CLDN6在胎儿组织中表达水平较高,而在正常的成年人组织样本中检测不到。此外,CLDN6表达水平在睾丸癌、卵巢癌、宫颈腺癌和肺腺癌之类的多种人类癌症中通常较高。这表明CLDN6是一种严格意义上的癌胚细胞表面抗原,具有适合于CAR-T细胞靶向的理想表达谱。相关研究结果近期发表在Science期刊上。

 

  研究人员发现CLDN6-CAR-T细胞能够高效地清除CLDN6阳性PA-1卵巢癌球状体。通过CRISPR/Cas9敲除CLDN6可完全废除CLDN6-CAR-T细胞对PA-1卵巢癌球状体的识别,这证实了CLDN6-CAR-T细胞的高效力和靶标特异性。说明,CLDN6作为CAR-T疗法治疗卵巢癌的靶标非常具有潜力。

  02、NK细胞:免疫治疗先锋军

  NK细胞也被称为自然杀伤细胞,是一群既不依赖抗体,也不需要抗原刺激就能直接杀伤靶细胞(变异细胞)淋巴细胞,被誉为抗癌免疫的第一道防线。鉴于NK细胞的特性,其在抗肿瘤免疫细胞治疗中具有巨大潜力。且多项研究显示其安全性优于T细胞疗法,有望成为免疫治疗的先锋军。

  目前,全球范围内有多家大型医疗机构正在进行或己经完成NK细胞过继疗法的临床试验。有研究利用NK细胞免疫疗法干预56例复发性卵巢癌,结果显示,所有患者病情均得到有效控制,且生存期平均延30.4个月。

  有研究者对六项卵巢癌NK细胞研究进行了分析,研究共涉及31名患者,接受同种异体NK细胞过继性治疗。

  三个月后CT进行的评估显示,有4例患者有部分缓解,8例疾病稳定,1例进展。

  到目前为止,已完成的试验和病例系列研究表明,同种异体NK细胞疗法总体上耐受良好,可能对临床结局具有有益的作用,但需要进一步研究以实现可持续的NK细胞扩增和体内临床作用。

  另外,受CAR-T疗法的启发,科学家也在积极探索基因工程改造NK(CAR-NK)治疗包括卵巢癌在内的实体瘤的效果,并且有望成为下一代明星疗法。

  三、肿瘤疫苗仍需百尺竿头

  肿瘤疫苗也是免疫疗法的一个重要分支,也是免疫治疗领域的研究热点,其原理是通过各种形式将肿瘤抗原信号导入体内,激活机体的免疫反应,利用自身免疫功能杀灭肿瘤细胞,起到抗肿瘤的效果。

  目前,针对卵巢癌的肿瘤疫苗的研究很多,但有成效的研究数目廖廖。比较有影响力的是路德维希癌症研究所的一项临床研究。

  研究人员首先从患者身上提取免疫细胞诱导培养为树突状细胞(抗原呈递细胞),并将这些细胞置于具有患者肿瘤抗原的环境中培养,然后将培养后的树突状细胞回输至患者的淋巴结,触发抗肿瘤T细胞反应。由自体树突状细胞生成的疫苗也被科研人员称为个性化疫苗。

  研究团队以复发性完全上皮性卵巢癌患者为研究对象,进行了临床试验。在试验中,第一组患者仅仅接种个性化疫苗,第二组患者接种疫苗的同时使用抗血管生成剂贝伐单抗,第三组患者接种疫苗同时使用贝伐单抗和低剂量的环磷酰胺。

  最终结果显示,三组患者均未发生严重不良反应。第三组的患者2年总体存活率为100%。而且,其中一位46岁处于IV卵巢癌阶段的患者,在2年内接受注射28次癌症疫苗后,癌细胞得到了控制,且在之后的5年内保持了无病的状态。

  研究显示,个性化疫苗对卵巢癌患者是安全的,并且表现出良好的抗肿瘤活性。但该疫苗的治疗效果仍需大规模的临床试验来验证。

  综上,卵巢癌的免疫治疗总体处于较低的水平,临床尚未有获批产品上市,但免疫检查点抑制剂,尤其是PD-1单抗Pembrolizumab表现出良好的抗肿瘤活性,对改善卵巢癌的整体生存状况有一定贡献,且潜力巨大,值得深入研究。

  我们期待,随着科学家的不断努力,免疫疗法在卵巢癌治疗中能够尽快取得突破性进展,从而扭转卵巢癌患者的不良预后。想了解更多卵巢癌治疗信息的病友可加入文末卵巢癌病友交流群。

  参考资料

  1.https://www.sohu.com/a/291167187_100191057

  2.https://www.sdkangtu.com/id8950104.html

  3.https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=c2551338183d

  4.https://mp.weixin.qq.com/s/DdSdIm3dqUlfXQNeOFzufA

  5.https://mp.weixin.qq.com/s/kw7i72vZ_Am7gHDIVnVONA

  6.https://mp.weixin.qq.com/s/4caCUjMM-nF1TRhWp-u0ug

  7.https://mp.weixin.qq.com/s/hpef_gD6V6kHDW_8LiytiQ

  8.https://mp.weixin.qq.com/s/1U_IMcAcUCooYxYCemTkcQ

  9.https://mp.weixin.qq.com/s/5KT2D3IobvZYIUS8PDHD7Q


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