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胆管癌靶向药物,打破胆管癌治疗困境,多款胆管癌临床试验靶向药物重磅来袭

来源:全球肿瘤医生网2020-11-30 17:39

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  胆管癌靶向药物,打破胆管癌治疗困境,多款胆管癌临床试验靶向药物重磅来袭

  胆管癌又称胆道癌,在世界范围内是一种非常罕见的癌症。但在部分地区,如肝吸虫流行地区泰国等的发病率可以高达60/10万,在韩国、上海等地的发病率也高于罕见癌症的标准。

  虽然不像胰腺癌那样被冠以“癌中之王”的恶名,但胆管癌同样是一种难治而高危的恶性肿瘤,致死率极高,所有患者的5年生存率仅约5%。手术是胆管癌最重要的治疗方案,除非已经有明确的证据指出患者无法承受手术,否则大部分患者都会进行一次试探性的手术治疗。

  而胆管癌术后3年复发率高达惊人的85%,晚期治疗方案的疗效也不理想,无法接受手术切除的患者5年生存率一度低至0。对于晚期胆管癌患者来说,标准一线化疗(吉西他滨+顺铂)的中位总生存期仅约1年,二线化疗(FOLFOX)的中位总生存期仅6.2个月。胆管癌患者的生存,似乎陷入了一个困境。

  Pemigatinib:缓解率36%!为胆管癌患者带来治疗突破

  2020年4月17日,首款针对胆管癌的靶向药物获得了FDA的加速批准,正式走上临床。

  Pemigatinib(Pemazyre)是一款FGFR2靶点的靶向药物,获批用于治疗经治的FGFR2突变胆管癌患者。这是首款获批用于治疗胆管癌的靶向药物,为晚期胆管癌的治疗带来了零的突破。

  在FIGHT-202实验中共纳入107例不可手术切除或转移性的FGFR2阳性胆管癌患者,所有患者至少接受过1种前线治疗方案并发生了进展。结果显示,患者的整体缓解率为36%,其中3例患者达到了临床完全缓解;患者中位缓解持续时间9.1个月,在达到了临床缓解的患者中,7例患者的缓解持续了超过12个月。

  Futibatinib:缓解率37.3%,无进展生存7.2个月

  在2020年的ESMO大会上,一款新药Futibatinib公开了其Ⅱ期试验中期研究数据。

  根据目前公开的研究结果,在最少6个月的随访期内,所有接受futibatinib治疗的患者的整体客观缓解率达到37.3%,其中完全缓解率1.5%,部分缓解率35.8%。

  整体来说,所有患者的疾病控制率达到了82.1%,中位缓解持续时间为8.3个月;所有达到临床缓解的患者,从开始接受治疗到能够被判定为临床缓解的时间中位数为2.5个月。所有患者的中位无进展生存期为7.2个月;6个月无进展生存率为61%,6个月总生存率为86%。

  FGFR基因:胆管癌患者治疗的希望

  已经上市的Pemigatinib,和尚在临床试验中的Futibatinib两款靶向药物,作用的靶点均为FGFR2。FGFR2属于FGFR,而FGFR是肝内胆管癌最常见的突变类型之一。

  FGF/FGFR信号传导通路几乎存在于所有器官的发育、血管的生成以及淋巴管的生成当中,是人体最重要的通路之一。FGF家族“成员”数量高达22种以上,通过四个重要基因(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)激活。

  一些研究中指出,FGFR 1~3突变在胆管癌中约占11%~45%,因而成为了现在靶向药物治疗肝内胆管癌最重要的研究方向之一。两款重磅药物疗效的公开,为这一靶点的治疗思路提供了证明,指引着更多研究力量投入其中。

  不仅国外研究机构关注这一靶点,国内的药企在这一靶点的研究中也取得了许多突破。如北京诺诚健华医药科技有限公司自主研发的第二代泛FGFR抑制剂(TKI)药物ICP-192,对于FGFR家族四个激酶均有很强的抑制效果,在肝内胆管癌的治疗中具有很好的潜力。

  二代FGFR抑制剂ICP-192重磅登场

  与以厄达替尼为代表的经典一代FGFR-TKI药物相比,身为第二代FGFR抑制剂的ICP-192,具有四大优势。

  更强的特异性

  对于靶向药物来说,针对靶点的特异性越强、选择性越强,导致的不良反应就越少。ICP-192靶点特异性强,非靶向的毒副作用更低。468种激酶的高通量筛选检测结果显示, ICP-192 在1 µM浓度下对且仅对FGFR 1~4有显著的抑制作用,对于其他激酶并无明显抑制作用,选择性优于同类在研品种。

  ICP-192和厄达替尼特异性对比

  从图中可以明显地看出,厄达替尼(图右)可以对除真正的目标靶点FGFR 1~4以外的许多其他位点产生抑制效果。这种脱靶的毒性将导致治疗过程中对更多正常细胞、正常生理功能的抑制,进而导致更多不良反应的发生。

  而ICP-192(图左)的选择性更好,不会对靶点以外的其他受体造成抑制,有望获得更好的疗效与更轻微的不良反应。在已经完成的ICP-192 I期安全性临床试验中数据显示:剂量为2~12 mg时ICP-192安全状况良好,大多数不良反应为1~2级,未报告治疗相关的剂量限制性毒性;而试验同时也证实,8 mg剂量时已达到有效药物浓度(数据截止到2019年12月)。

  更持久的药效

  作为最新的第二代泛FGFR抑制剂,ICP-192的药效更加持久。二代FGFR-TKI的特点在于,能够与FGFR激酶不可逆地共价结合,其特异性与持久性都比第一代FGFR-TKI更强。这种结合方式不会因为药物代谢后浓度降低而解离,因此抑制效果更好,更不容易产生耐药,药效更持久。在同类药物中,同为二代FGFR-TKI的TAS120药效持续时间可达到1年以上。

  相比之下,一代FGFR-TKI与FGFR激酶的结合为可逆结合,药物有效持续中位时间较短, 为4.8~7.5个月不等。

  ICP-192药效持久

  对耐药突变仍然有效

  除了更强的抗肿瘤效果与更持久的药效,ICP-192还能够对部分耐药突变产生治疗效果。在应用一代FGFR抑制剂进行治疗一段时间后,患者很容易产生耐药突变, ICP-192为最新第二代泛FGFR抑制剂,对某些特定耐药突变FGFR激酶仍具有较强的结合作用。

  IC50是指FGFR激酶活性被抑制一半时抑制剂的浓度

  注:IC50是指FGFR激酶活性被抑制一半时抑制剂的浓度。

  多癌种的治疗潜力

  除此以外,ICP-192还具有良好的多癌种治疗潜力。在各类肿瘤模型中,ICP-192都展现出了良好的抑制肿瘤生长效果。

  ICP-192多癌种的治疗潜力

  注:赋形剂为安慰剂的主要成分,在本研究中作为空白对照组使用

  ICP-192临床试验开启,胆管癌患者火速报名

  对于国内的胆管癌患者来说,不论是国外上市的药物,还是在研的药物,都显得有些过于遥远。好在,ICP-192的临床试验已经开启,为国内患者接受新药治疗提供了机会。

  目前,ICP-192的临床试验招募存在FGFR易位/融合突变的胆管癌及膀胱癌患者,患者应在接受过一线治疗后发生进展或复发,或无法耐受。符合相关标准的患者,可以将基因检测报告、诊断报告的电子版或清晰照片发送至新药招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com),邮件中留下联系方式,或联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)进行详细咨询。


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