结直肠癌新药、新疗法、新技术

　　在刚刚过去的5月29日，我们迎来了第18个世界肠道健康日，如何更早发现结直肠癌并进行干预，成为医学界关注的重点。

　　然而一组触目惊心的数据却令大家吃惊!据WHO官方报道，我国结直肠癌已上升为排名第二的高发癌症，仅次于肺癌，其新发病例在中国高发癌症中增长最快，死亡率为9.5%。基于2020年癌症死亡人数来算，每天有780余人因此去世，相当于每小时32人，基于新发病例来算，每日新增1500余人。

　　另一个触目惊心的数据是，据最新公开的中国中晚期结直肠癌患者诊疗现状调查结果，85%的患者确诊时已经发展至中晚期，44%的患者发生了肝、肺等部位的转移，因此药物治疗方案、全身治疗方案在结直肠癌的治疗中占据着非常重要的地位。

　　早期发现结肠癌通常90%的患者可以治愈，但是面对穷凶极恶、隐匿性强的结直肠癌患者，各位癌友们想必很想知道近年来有哪些新药物新疗法能够拯救晚期结直肠癌患者!那么，今天无癌家园小编就给大家详细介绍下，以供参考!

　　结直肠癌新疗法

　　CAR-T疗法

　　自从肿瘤免疫治疗成为第四种癌症治疗方法，研究者们逐渐将目光投向近几年来的热门疗法——嵌合抗原受体T细胞免疫(CAR-T)疗法。

　　随着阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，西达基奥仑赛被美国FDA批准上市，癌症治疗领域火速掀起一阵“CAR-T热”，中国在2021年正式迎来细胞免疫治疗元年，并在2022年迎来井喷期!

　　这一蜕变或许有望将“抗癌”变为“治癌”，迎来反击癌症的新时代。比起“治标不治本”经常会复发的传统疗法，调用患者体内自身免疫系统的CAR-T可以说是目前最先进的治疗手段。

　　靶向结直肠癌!斯丹赛实体瘤CAR-T疗法闪耀国际

　　2022年6月3日~6月7日举行的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，上海斯丹赛生物公司将以壁报的形式汇报GCC19CART的最新数据。

　　会上，斯丹赛将做基于自主研发的CoupledCAR®平台技术开发的首发候选产品GCC19CART的报告，该产品被开发用于治疗复发/难治性结直肠癌(R/R mCRC)患者。

　　2022年4月19日，上海斯丹赛生物宣布，其开发的实体瘤CAR-T产品GCC19CART被美国食品和药物管理局(FDA)授予快速通道资格。

　　GCC19CART是一款自体CAR-T治疗产品，是用于治疗复发难治转移型结直肠癌(R/R mCRC)的实体肿瘤领先疗法。不得不说，这项殊荣让CAR-T疗法在攻克实体瘤的道路上又迈出了坚实的一步，可喜可贺!

　　何谓复发难治型结直肠癌?美国国家综合癌症委员会(NCCN)认定的定义为：经多线标准治疗无效或发展转移的患者，这类患者只有极少的有效治疗选项。简而言之这类患者均经过多次常规治疗后无效，几乎没有治愈的可能。而美国最新的统计数据显示，复发难治转移型结直肠癌三线治疗的客观缓解率为1%~1.6%，总中位数生存期仅为6.4~7.1个月，有大批的患者未得到满足的医疗需求。

　　GCC19CART专门靶向并清除表达结直肠癌肿瘤标记物GCC的癌细胞。公开资料显示，靶向鸟苷酸环化酶C(guanylyl cyclase C，GCC/GUCY2C)属于受体鸟苷酸环化酶家族中的一员，是鸟苷酸、尿鸟苷酸和大肠杆菌肠毒素的受体，在胃肠道的液体和离子稳态中起关键作用。大约80%的结直肠癌患者肿瘤中GCC表达阳性。GCC在正常组织中的表达仅限于肠道内腔上皮细胞顶端，不在其他组织器官中表达，近年来研究发现，GCC在原发性结直肠癌细胞中稳定表达，而在转移性结直肠癌细胞中异常高表达，被认为是转移性结直肠癌的特异性标志分子之一。

　　据无癌家园小编获悉，在本次ASCO会议上，斯丹赛将会重点介绍来自中国5家临床中心2个剂量爬坡试验组21例患者的数据，验证了GCC19CART产品的安全性和初步疗效。其中13患者以1级剂量(1x106 cells/kg)入组，8名患者以2级剂量(2x106 cells/kg)入组。

　　根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST1.1)，两种剂量水平的总体客观缓解率(ORR)为28.6%(6/21)，即21例受试者中有6例通过治疗后观察到肿瘤体积缩减达到30%;1级剂量组客观缓解率(ORR)为15.4%(2/13)，2级剂量组客观缓解率为50%(4/8)。其余4名受试者也被观察到反应良好，3个月内疾病控制率(DCR，即使用药物后，肿瘤的体积不再增长)为100%。

　　受试患者最常见的不良反应事件是细胞因子释放综合征(CRS)和腹泻，2例患者出现神经中毒，经皮质类固醇治疗后得到缓解。总的来说，GCC19CART在复发/难治性结直肠癌患者中显示出与剂量相关的良好的临床初步疗效以及可接受的安全性。

　　无癌家园临床招募

　　目前，无癌家园正在对一款CAR-T细胞疗法进行招募，主要是关于晚期实体瘤的临床研究。

　　其中涵盖14大癌种，包括结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌、食管癌、肾癌、卵巢癌、子宫癌、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌、滑膜肉瘤、头颈癌。

　　具体的入排标准可详情咨询无癌家园医学部，会进行详细的医学评估。

　　除了上述提到的GCC靶点外，小编根据众多临床研究整理出结直肠癌中CAR-T细胞疗法的潜在靶点，主要包括抗4-1BB(ANTI-4-1BB)、癌胚抗原(CEA)、GUCY2C、TAG-72、EpCAM、上皮糖蛋白40(EGP40)、NKG2D、HER-2、重组人干扰素α/β受体1(IFNAR1)、prominin-1(CD133)、上皮糖蛋白2(EGP-2)。

　　结直肠癌CAR-T治疗靶点

　　其中结直肠癌的有效靶点GUCY2C是近期研究热门，中国有一项针对7名患者的小型 CAR-T 研究，以结肠癌标志物GUCY2C为靶点。该研究发现，2~3 例患者出现部分缓解和疾病稳定。

　　NK细胞疗法

　　近两年来，除了CAR-T疗法备受万众瞩目外，基于自然杀伤(NK)细胞的免疫疗法已成为治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤的一种有前途的治疗方法。研究人员说，NK细胞作为一种细胞抗癌疗法更具潜力，它可能会更安全、更便宜、更快速。

　　NK细胞是人体第三类淋巴细胞，又被誉为天然免疫的核心细胞，约占淋巴细胞循环数的5%~15%，是对抗癌细胞的天生战士。在面对癌细胞时，NK细胞不需要其他细胞的激活与刺激，便能直接识别并杀死癌细胞，因此，也被称为人体抗癌第一道防线。

　　脐带血NK细胞,为结直肠癌患者带来新的治疗选择

　　随着精准医学的不断发展，癌症治疗已由“一刀切”转变为个性化治疗，而医学研究者们也纷纷向NK细胞疗法下手，希望能够给结直肠癌患者带来新的治疗选择，而脐带血NK细胞疗法就是其中的一个。

　　 Human Gene Therapy杂志

　　我国的研究团队发表在《Human Gene Therapy》杂志上的一篇论文中，研究者成功地将脐带血(UCB)中的NK细胞通过膜结合白细胞介素(IL)- 21进行扩增，命名为eUCB-NK细胞。在动物试验中，证明了脐带血NK细胞具有较强的体内抗肿瘤活性，适用于晚期结直肠癌患者。联合贝伐单抗可以增加 NK细胞浸润，发挥更好的治疗效果。

　　采用靶向NKG2D的CAR-NK细胞治疗结直肠癌,安全且可行

　　目前用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略有：体外活化的自体或异体NK细胞治疗;联合NK细胞和单抗药(如免疫检查点抑制剂)来诱导抗体特异的细胞毒性;构建CAR-NK细胞免疫疗法。

　　大多数公司都采取开发CAR-NK细胞的方式来进行治疗。CAR-NK就是利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体。相比CAR-T细胞，CAR-NK疗法在实体瘤治疗方面更具优势。

　　在2020年一篇广州医科大学的硕士学位论文中，我国研究学者采用靶向NKG2D的CAR-NK细胞治疗结直肠癌患者，其初步疗效值得肯定，且具有安全性。

　　本研究中，采用局部输注 NKG2Dp CAR-NK的方式治疗了3 例转移性结直肠癌患者。前两例患者腹腔输注低剂量 CAR-NK 细胞后，可观察看腹水生成量减慢以及腹水样本中肿瘤细胞的数量急剧减少。第三例肝转移瘤患者采用超声引导下瘤内经皮注射和腹腔内灌注方式输注 CAR-NK细胞后，多普勒超声可见肝部肿瘤快速缩小，正电子发射断层扫描(PET-CT)提示经治疗的肝病灶为完全代谢反应。3 例患者在治疗过程中均无出现3级或以上的不良事件。

　　 CAR-NK细胞疗法治疗结直肠癌的效果

　　第3例患者多普勒超声成像显示局部注射 CAR-NK 细胞降低肝转移病灶肿瘤负荷

　　 CAR-NK细胞治疗后肝转移病灶的效果

　　CAR-NK 细胞治疗后肝转移病灶 PEC-CT 结果对比图

　　(患者肝Ⅵ段的最大氟脱氧葡萄糖(FDG)摄取值从 8.2 降至 0.14，经评估为完全代谢缓解)

　　本项研究结果初步显示 NKG2D mRNA CAR-NK细胞局部输注治疗转移性结直肠癌患者具有安全性和可行性，为肿瘤免疫治疗提供了一种新的策略。

　　想寻求CAR-NK细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助的患者可以先将病历提交至无癌家园医学部进行初步评估。

　　结直肠癌外科手术

　　更具优势!日本治疗结直肠癌也可进行手术!

　　大肠癌领域，很多高难度的直肠癌保肛手术，日本癌研有明病院的成绩斐然，通过达芬奇手术机器人的运用，很多在其他医院无法完成的保肛手术，在癌研有明病院顺利完成，完整切除病灶的同时，保留患者的肛门功能，极大地提高了患者生存质量。

　　有明大肠癌外科在微创领域日精月益的技术为很多绝望的患者带来了新的希望。病院在watch and wait也就是观察治疗上，站在患者的角度上去思考治疗方式。对每一位患者进行周全的准备，在保证肿瘤切除的基础上，尽可能不让患者的生活质量受到影响，一直以来都是下部消化器外科的优先考虑。癌研有明大肠癌实测五年生存率高达78.1%，其中：I期94.8%，II期87.9%，III期82.8%，IV期35.4%，在日本甚至亚洲处于领先地位。

　　所以晚期结直肠癌患者千万别过早放弃手术机会，可以请癌研有明的专家会诊看看有没有好的方案。其中比较有名的专家大家可以通过无癌家园医学部咨询和预约。

　　结直肠癌新药物

　　在全球，每年新确诊KRAS G12C突变癌症患者10万多人，有这种突变的患者预后较差，而且对标准疗法容易产生耐药性，一旦化疗或免疫治疗失败，治疗选择十分有限。

　　作为“最难攻克的靶点”，针对KRAS G12C突变，目前仅有5月28日FDA获批的Lumakras (Sotorasib，AMG510)用于治疗携带KRAS G12C突变且至少接受过一次全身性治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是目前唯一一款获得批准用于KRAS突变的靶向药，也称为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑!

　　疾病控制率100%!第二款KRAS抑制剂MRTX849宣战结直肠癌

　　Adagrasib(MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂，在非小细胞肺癌和结直肠癌及其他实体肿瘤治疗中展现出良好的疗效，有望成为继Sotorasib之后第二款获批上市的KRAS抑制剂。

　　除了在非小细胞肺癌中，Adagrasib在KRAS G12C 突变晚期实体瘤患者中展现出惊人的疗效。在2021年ESMO大会上报道了关于Adagrasib治疗结直肠癌患者的初步研究结果，分为Adagrasib单药治疗组及Adagrasib联合西妥昔单抗组。

　　结果显示

　　截至 2021年5月25日，45例接受单药adagrasib治疗的患者可评估疗效。结果显示：

　　客观缓解率：22%;

　　疾病控制率：高达87%

　　 adagrasib治疗结直肠癌的数据

　　截至2021年7月9日，28 例接受adagrasib联合西妥昔单抗组的患者可评估疗效。结果显示：客观缓解率：43%;疾病控制率：高达100%

　　 adagrasib联合西妥昔单抗治疗数据

　　目前无癌家园有多款针对KRAS G12C的靶向药正在招募中!

　　 KRAS G12C临床试验

　　想要评估病情是否符合上述招募条件可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部进行初步评估!

　　其他靶向药层出不穷:尤其是NTRK、VEGF、MSI

　　NTRK

　　约1~5%的结肠癌患者出现NTRK融合，建议进行NGS检测。

　　目前，FDA已经批准了拉罗替尼和恩曲替尼用于NTRK融合阳性的实体瘤患者。

　　VEGF

　　目前已获批的可用于结直肠癌的抗血管生成药物有：贝伐单抗、瑞戈非尼、阿柏西普、雷莫芦单抗、呋喹替尼。

　　MSI

　　预后优劣顺序：MSI-H 且 BRAF 野生型>MSI-H 且 BRAF 突变型>MSS 且 BRAF 野生型>MSS 且 BRAF 突变型。

　　目前可以应用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫检查点抑制剂有派姆单抗、纳武单抗及易普利单抗。

　　95%的结直肠癌患者都是MSS型，这类患者往往对免疫治疗的效果不佳，临床迫切需要更加有效的治疗方案。其中针对转移性结直肠癌患者，2020年6月ASCO会议上，报告了PolyPEPI1018疫苗作为维持治疗的I期研究结果，入组的11名MSS(微卫星稳定)的患者对疫苗耐受性良好。

　　调动免疫军团调节免疫

　　肿瘤患者的免疫功能本身处于失常状态，而手术，放疗，化疗会对人体的免疫功能造成一定损伤，在临床治疗后，尽快调整免疫功能是预防复发转移的重中之重。

　　免疫功能的调节除了可以通过饮食，运动等日常生活方式，还需要临床治疗尽快帮助我们恢复，如注射胸腺肽类的药物、干扰素，以及恢复免疫试别功能和恢复免疫杀伤功能的各类细胞免疫回输等。

　　专门针对结直肠癌术后复发的疫苗横空出世

　　Oncovax疫苗是采用患者自体大肠癌细胞开发的自体肿瘤细胞疫苗，用于在大肠癌切除后对患者进行辅助治疗。

　　该疫苗是一种由经照射后无增殖和无致瘤性但具有代谢活性的自体肿瘤细胞与活减毒分枝杆菌——TICE® BCG 结合而成的患者自体肿瘤细胞疫苗。通过从切除的大肠癌组织中提取、纯化肿瘤细胞，再经放射处理，然后接种给患者，针对手术后可能仍存在于患者体内的残留癌细胞产生有效和个性化的免疫应答。杀灭残留癌细胞是预防肿瘤复发的关键。

　　该项研究结果发现治疗组的复发风险显著降低。在患者分期分析中，OncoVAX® 对Ⅲ期结肠癌患者无显著疗效，但可明显延长Ⅱ期结肠癌患者的无复发期，并且总复发风险率和死亡风险降低。在5.8年的中位随访期间，OncoVAX® 明显延长了无复发间期，提高了5 年OS 和无复发生存率等，所有这些试验目标都具有统计学意义。

　　 Oncovax疫苗治疗结直肠癌的数据

　　迄今，Vaccinogen 生物技术公司已完成了5 项有关OncoVAX® 对Ⅱ期结肠癌的安全性和有效性的临床试验，包括一项最佳剂量和方案的Ⅲa 期临床试验;就OncoVAX® 与FDA 已达成特殊评估协议(SPA)并被FDA 授予快速通道资格。目前该公司用OncoVAX® 治疗Ⅱ期结肠癌的关键Ⅲ b 期临床试验正在进行中，预计于2020 年7 月初步完成，于2022 年7 月全部完成，届时将提交上市申请，我们期待这款疫苗早日上市。

　　树突状细胞疫苗

　　树突细胞是目前所知的机体内功能最强的抗原提呈细胞，最大的特点是能够刺激初始T细胞进行增殖。因此，DC是机体免疫应答的始动者，在免疫应答的诱导中具有独特的地位。树突细胞在体内充分激活T细胞，促进T细胞对肿瘤的清除，树突细胞还能促进T细胞富集，增强对T细胞激活。

　　DC疫苗已经被国际医学抗肿瘤领域广泛认可，并已经应用于多种癌症的临床治疗中，这是癌症患者治疗的新希望。此外，德国、日本也有树突细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等。想寻求国内外治疗新技术帮助的患者可以先将病历提交至无癌家园医学部进行初步评估。

　　CTL(细胞毒性T淋巴细胞)疗法

　　对于广大的无法手术的晚期癌症患者，什么细胞疗法可以作为辅助治疗呢?

　　近年来，针对这部分患者，研究者们一直在研发新的免疫治疗方案，其中就有CTL(cytotoxic T lymphocytes)技术，即细胞毒性T淋巴细胞。该技术主要是利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。

　　MTCA-CTL免疫疗法是国内推出的新一代生物免疫治疗模式。在保证非MHC限制性杀伤性NK-T细胞扩增的同时，定向扩增HC限制性的CD8+特异性CTL细胞，使其在细胞产品中的比率可达到60%~70%。这种杀伤细胞的共同作用，使杀伤肿瘤细胞的效率更高。

　　 CTL细胞疗法治疗数据