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三阴性乳腺癌靶向治疗,一部分三阴性乳腺癌也能用HER2靶向药物了

全球肿瘤医生网2022-06-22乳腺癌靶向治疗750

  三阴性乳腺癌靶向治疗,一部分三阴性乳腺癌也能用HER2靶向药物了

  根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球癌症负担数据,全球的乳腺癌新发病例数量为226.1例,已经超越了肺癌的220.7万,成为了新发病例数量最多的“头号癌症”。但从治疗手段上来说,与靶向药物众多的肺癌(非小细胞肺癌)相比,乳腺癌的靶向治疗手段还是比较匮乏的。

  这种情况与乳腺癌的分型标准密切相关。乳腺癌的分类,主要依据两种激素受体(雌激素受体[ER]、孕酮受体[PR],合称为激素受体[HR])以及一个靶向治疗靶点(HER2)来区分。由于治疗的原因,其中一部分激素受体阴性、HER2低表达的患者,即使有一定的HER2表达,也需要使用和三阴性乳腺癌一样的治疗方案。

  乳腺癌分子分型

  三阴性乳腺癌的治疗主要依赖化疗以及一部分靶向治疗,例如用于治疗BRCA1/2突变或同源重组修复缺陷(HRD)患者的PARP抑制剂。但是就在近期,一款靶向HER2靶点的药物的几项研究数据,竟然有望改写这种多年的格局!

  Enhertu(trastuzumab deruxtecan,T-DXd,DS-8201)是一款以HER2为靶点的抗体-药物偶联物,目前已经获批用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃及胃食管结合部腺癌。2022年的NCCN指南更是将这款药物列为HER2阳性、复发的不可切除的晚期或转移性乳腺癌二线治疗的首选方案。

  Enhertu分子结构

  上图为Enhertu结构示意图

  从结构上来说,抗体-药物偶联物(ADC)由单克隆抗体、细胞毒性药物以及两者之间的连接物共3个部分组成。

  其中,抗体负责“精准制导”,抵达特定的环境(即部分特殊的与癌细胞相关物质浓度较高的部位)之后连接物断裂,释放出作为“武器”的细胞毒性药物(化疗药物或靶向药物),对癌细胞造成有效的杀伤。

  Enhertu治疗HER2低表达乳腺癌

  Ⅲ期DESTINY-Breast04试验共纳入了557例乳腺癌患者。这些患者为HER2低表达患者,免疫组化评分为1+或2+,且不存在HER2基因扩增。

  这些患者此前接受过至少1线、但不超过2线的化疗;其中激素受体阳性的患者,至少接受过1线内分泌治疗,且属于内分泌难治性疾病。

  当前公布的结果分为两个部分:不论患者激素受体情况如何的一组数据,以及患者激素受体阳性的患者。

  1、激素受体阳性+阴性

  在所有激素受体情况的患者当中,接受Enhertu治疗的患者,中位无进展生存期为9.9个月,中位总生存期为33.4个月;接受化疗的患者,中位无进展生存期为5.1个月,中位总生存期16.8个月。

  2、激素受体阳性

  在激素受体阳性(HR阳性)的患者当中,Enhertu治疗的患者,中位无进展生存期10.1个月,中位总生存期23.9个月;接受化疗的患者,中位无进展生存期5.4个月,中位总生存期17.5个月。

  这两组数据已经基本涵盖了所有HER2低表达的患者,不论激素受体是否阳性。这有两个重要的意义:一者,一部分三阴性乳腺癌(HER2表达比较低)的患者,可能能够摆脱“三阴性”带来的“魔咒”;二者,一部分激素受体阳性的患者,在耐药之后,很可能也能有靶向治疗选择。

  Enhertu治疗HER2高表达乳腺癌

  根据既往研究结果,在HER2表达水平较高(ICH3+)的HER2阳性乳腺癌患者中,Enhertu治疗的整体缓解率可以达到约60%(Ⅰ期试验59.5%,Ⅱ期试验60.9%),并持续14~20个月以上(Ⅰ期试验20.7个月,Ⅱ期试验14.8个月)。

  DS-8201与T-DM1头对头

  根据DESTINY-Breast03试验的结果,与T-DM1相比,Enhertu将患者发生疾病进展或死亡的风险降低了足足72%。

  两者在缓解率上的差距非常明显,Enhertu治疗的患者整体缓解率为79.7%,T-DM1为34.2%。同为ADC药物,两者的缓解率竟然差了一倍有余!

  DS-8201与T-DM1治疗数据对比

  无进展生存期方面的差异更明显。接受Enhertu治疗的患者,中位无进展生存期为25.1个月,12个月无进展生存率为76.3%;而接受T-DM1治疗的患者,中位无进展生存期为7.2个月,12个月无进展生存率为34.9%。

  除此以外,接受Enhertu治疗的患者,1年生存率为94.1%,T-DM1为85.9%。

  DS-8201与T-DM1治疗数据对比

  这也是Enhertu的“成名”之战,与已经上市很久的ADC“前辈”T-DM1争夺“同类最佳”(Best in class,BIC)的一项试验。从结果上来说,Enhertu赢得很漂亮,将ADC“治疗更精准、疗效更好”的特质更加明显地发挥了出来。

  目前,同样用于HER2这个靶点的ADC药物非常多,大量的临床试验项目正在招募患者。如果大家希望尝试这类药物,可以咨询基因药物汇了解详情。

  而作为抗体-药物偶联物,这类药物还有一个非常巨大的优势——一旦“平台”建立起来了,也就是这个药品的关键性结构做出来了,那么后续只要更换靶点,就可以得到一款全新的ADC。比方说,Enhertu就带动了它后面一大堆同公司研发的“亲生弟弟妹妹”们,不远的未来,很可能有大批针对不同靶点的、效果优异的ADC问世。

  当然,在“HER2阴性”以及“三阴性”这条赛道里面也有一些新的选择,比如不久之前刚刚在国内获批的TROP-2靶点ADC。

  Trodelvy治疗三阴性乳腺癌

  试验纳入的患者均为既往接受过2线以上系统治疗的复发或难治性转移性三阴性乳腺癌患者。根据ASCO上更新的研究结果,接受戈沙妥珠单抗治疗的患者整体缓解率31%;与接受标准化疗方案治疗的患者相比,戈沙妥珠单抗治疗患者的中位无进展生存期(4.8个月 vs 1.7个月)、中位总生存期(11.8个月 vs 6.9个月)以及2年生存率(20.5% vs 5.5%)方面的优势都非常明显。

  在另一项Ⅰ/Ⅱ期试验当中,戈沙妥珠单抗治疗患者的整体缓解率为33.3%,中位总生存期13个月,中位无进展生存期5.6个月。

  这款药物为这类疾病带来的提升是颠覆性的,但是从患者的角度来说喜忧参半:Trodelvy的价格实在是太过昂贵了。Trodelvy在美国的售价大约是2300美元/180 mg左右(约为15400人民币左右),一疗程超过1万美元,折合人民币近10万。国内定价尚未公开,但是有很大概率也是非常昂贵的。

  不过呢,Trodelvy这款药物以及其它同靶点药物的未来还是非常值得期待的。TROP-2在尿路上皮癌、小细胞肺癌等目前靶向治疗比较困难的癌症当中阳性率都比较高,在非小细胞肺癌中也有一定的检出率。Trodelvy的问世,带来的改变是具有突破性的。

  我们期待这些新药的未来。

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