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非小细胞肺癌HER2靶向药有哪些,更多的HER2临床试验招募正在进行中

全球肿瘤医生网2022-07-19肺癌靶向治疗7422

  非小细胞肺癌HER2靶向药有哪些,更多的HER2临床试验招募正在进行中

  在非小细胞肺癌当中,HER2相关的改变检出率大约在5%左右,其中HER2基因扩增的检出率约为1%~3%,HER2突变的检出率约为2%~4%。

  我们都知道抗HER2的方案(也就是以HER2抑制剂为核心的治疗方案),在HER2扩增或HER2过表达的乳腺癌的治疗当中已经取得了成功,但在非小细胞肺癌当中的发展却是“举步维艰”。有部分药物可以用,但疗效只能说是差强人意。

  不过就在近几年,几款新药的问世,让这部分非小细胞肺癌患者看到了新的希望。

  超适应症与泛HER抑制剂:初步尝试

  早期,HER2异常的非小细胞肺癌患者,通常会选择的治疗方案有两类:超适应症应用曲妥珠单抗,或使用泛HER抑制剂。其中泛HER抑制剂通常是作为EGFR(又称HER1)抑制剂而获批的,包括经典的阿法替尼和达克替尼。

  1、曲妥珠单抗:联合化疗,疗效超过单独化疗

  曲妥珠单抗联合化疗方案治疗HER2突变的非小细胞肺癌,疗效稍微超过了单纯化疗。一项回顾性分析纳入101例使用曲妥珠单抗的患者,结果曲妥珠单抗联合化疗方案的整体缓解率为50.9%,超过了单纯化疗的43.5%。

  2、阿法替尼:缓解率13%,总生存期23个月

  阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的试验最早于2012年报道,随后美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心对27例患者的回顾性分析结果显示,在23例疗效可评估的患者中,整体缓解率为13%,疾病控制率57%;中位缓解持续时间6个月,中位总生存期23个月。

  阿法替尼是一款EGFR与HER2双靶点的药物,但根据已有的治疗结果,阿法替尼对于HER2阳性的非小细胞肺癌患者缓解率远未能达到预期,疗效并不够理想,仍然需要更多更具靶向性的治疗方案。

  但在其它药物问世之前,阿法替尼也是能够挽救患者生命的选择。

  案例一

  一位63岁的男性患者,长期吸烟,2017年12月被确诊为鳞状细胞肺癌,分类为T3N2M1,存在多处干转移病灶,但体能较好,ECOG评分为0。

  由于经检测,患者的EGFR突变及ALK重排均为阴性,因此患者首先接受了卡铂+吉西他滨方案治疗。2018年5月疾病病进展,改为使用奈达铂+多西他赛方案。

  但医生与患者仍然希望能够挖掘到潜在的治疗机会,因此接受了以血液为样本的二代测序(NGS)进行测序分析。结果令人惊喜——患者存在HER2外显子22 R896G突变!

  从2018年7月开始,患者更换为阿法替尼方案治疗。仅2个月之后,患者的病灶直径就缩小了40.5%,疗效令人惊喜。

  阿法替尼治疗非小细胞肺癌HER2突变的效果

  (A)阿法替尼治疗前;(B)阿法替尼治疗2个月;(C)阿法替尼治疗7个月;(D)阿法替尼治疗11个月;(E)阿法替尼治疗14个月

  由于非小细胞肺癌的驱动基因突变类型实在是太多,且能够用于治疗的突变类型很多,因此小panel检测可能会漏掉一些有价值的突变。我们已经展现过大量的通过二代测序找到靶向治疗方案的患者案例,如果大家希望进一步了解二代测序相关的知识,可以阅读《他们给五万名癌症患者做了两次基因检测,结果令人震惊……》这篇文章,或咨询基因药物汇医学部。

  3、达克替尼:缓解率12%

  达克替尼是一款泛HER抑制剂,其靶标包括EGFR、HER2以及HER4等。2015年,一项发表于Annals of Oncology杂志上的Ⅱ期研究结果显示,在26例HER2外显子20突变的患者中,达克替尼治疗的整体缓解率为12%;试验中纳入的另外4例HER2扩增患者均未能达到临床缓解。

  4、波奇替尼:缓解率50%,中位无进展生存期5.1个月

  波奇替尼同样为一款EGFR与HER2双靶点的药物。根据2018年WCLC上公开的研究结果,使用波奇替尼治疗HER2外显子20突变的患者,在12例可评估患者中,整体缓解率为60%,中位无进展生存期5.1个月。

  5、TAK-788:治疗HER2突变患者疗效尚未公开

  TAK-788是一款新兴在研药物,为EGFR和HER2双靶点的小分子抑制剂。目前,这款药物治疗EGFR外显子20插入突变患者的整体缓解率可以达到43%,疾病控制率86%,中位无进展生存期7.3个月;治疗HER2阳性患者的疗效尚未公开。

  国产小分子:潜力可期

  其实提到非小细胞肺癌的HER2抑制剂,大家首先应该去想国产的吡咯替尼。早在2020年7月,这款药物就已经启动了非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验,目前已经公布了一些非常不错的试验数据。在这款药物的“光环”之下,HER2阳性非小细胞肺癌患者“只能靠其它突变靶向药物‘接济’着治疗”的日子,终于成为历史了。

  吡咯替尼是一款泛HER的小分子多靶点药物,可以抑制EGFR、HER2及HER4。在一项Ⅱ期临床试验中,15例HER2阳性非小细胞肺癌患者接受吡咯替尼治疗,整体缓解率为53.3%,中位无进展生存期6.4个月,中位缓解持续时间为7.2个月。

  根据2020年发表于Journal of Clinical Oncology杂志上的Ⅱ期研究结果,使用吡咯替尼治疗86例HER2阳性非小细胞肺癌患者,整体缓解率为31.7%,中位缓解持续时间7.0个月,中位无进展生存期6.9个月,中位总生存期14.4个月。

  案例二

  一位53岁的女性患者,无吸烟史,于2018年3月确诊肺腺癌。当时患者为ⅢA期(T2N2M0),接受了胸腔镜下左上肺叶切除术及肺门及纵隔淋巴结清扫术。

  此后患者接受了2个周期的培美曲塞+铂类化疗,但复查CT时显示纵隔淋巴结及肝转移,CEA水平也在上涨,所幸尚未出现脑转移。

  患者更换为白蛋白紫杉醇+铂类化疗+贝伐珠单抗方案治疗,但CEA水平持续上涨;治疗仅1个周期,就出现了新的肝转移病灶。

  此时,为了寻求更有效的治疗手段,患者接受了基于手术组织标本的二代测序(NGS),结果显示存在HER2扩增(拷贝数:11)、HER2突变(1.46%;F616L)、ErbB4突变(24.41%)、TP53突变(33.57%)以及其它突变。补充免疫组织化学(IHC)检查为HER2过表达。

  此时患者接受了三线治疗,为多西紫杉醇+铂类化疗+长春瑞滨+卡培他滨方案,达到了临床缓解;但仅仅5个月后,就再次出现了左腋窝淋巴结转移,疾病再度进展。

  第四线治疗,患者选择的方案是吡咯替尼+伊立替康+奥沙利铂,2个周期后更换为吡咯替尼单药方案。仅2个月左右的治疗之后,患者就达到了临床完全缓解的标准,肝脏和纵隔淋巴结转移病灶彻底消失!

  抗体-药物偶联物:开创未来

  相信大家都听过不少关于“生物导弹”抗体-药物偶联物(ADC)的“传说”。

  靶向治疗耐药了的患者,用同靶点的ADC,竟然仍有绝大部分患者获益;原本副作用比较重的靶向药物类型,“摇身一变”成了ADC,副作用竟然变少了很多……

  事实上,ADC是一种在原有靶向或化疗药物的基础上再次升级的药物类型,与原有药物相比,这类药物具有更强的靶向性,对癌细胞的杀伤能力更加精准,因而具备了疗效更好、副作用更小的多种优势。

  从结构上来说,抗体-药物偶联物(ADC)由单克隆抗体、细胞毒性药物以及两者之间的连接物共3个部分组成。

  其中,抗体负责“精准制导”,抵达特定的环境(即部分特殊的与癌细胞相关物质浓度较高的部位)之后连接物断裂,释放出作为“武器”的细胞毒性药物(化疗药物或靶向药物),对癌细胞造成有效的杀伤。

  这样的特点使ADC药物具备了更强的靶向性,能够将更高的药物浓度集中于靶部位,一方面提升了对癌细胞的杀伤能力,一方面减少了药物对正常细胞的伤害,在提升疗效的同时降低了副作用。

  同样,在非小细胞肺癌这个适应症上,HER2靶点的ADC也发挥出了超越靶向药物的强大疗效。最初T-DM1的疗效还比较有限,后续Enhertu(DS-8201)则是带来了巨大的突破。

  1、T-DM1:缓解率20%,总生存期15.3个月

  T-DM1是HER2最具代表性的抗体-药物偶联物(ADC)之一,目前主要在乳腺癌的治疗中取得了较好的疗效,在肺癌适应症上疗效比较有限。

  根据日本中心的结果,T-DM1治疗免疫组化(ICH)3+、2+和外显子20突变的HER2阳性非小细胞肺癌患者,整体缓解率为6.7%;中位随访9.2个月时,患者的中位无进展生存期为2.0个月,中位总生存期为10.9个月。

  根据美国杜克大学研究的结果,治疗ICH3+的患者整体缓解率为20%,中位无进展生存期2.6个月,中位总生存期为15.3个月;治疗ICH2+的患者,整体缓解率为0%,中位无进展生存期2.7个月,中位总生存期12.2个月。

  根据美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心的研究结果,治疗经治的HER2扩增肺腺癌患者的整体缓解率为44%。

  整体来说,T-DM1治疗HER2阳性非小细胞肺癌的疗效比较有限。但纪念斯隆凯瑟琳癌症中心的研究结果仍然具有一定的优势,有进行进一步研究的价值。

  2、Enhertu:缓解率55%,无进展生存8.2个月

  Enhertu(Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki,DS-8201)已经获批了乳腺癌和胃癌的适应症,除此以外,非小细胞肺癌以及肠癌的适应症也正在进行临床试验。其中非小细胞肺癌的中国中心临床试验项目正在招募患者,初治及经治患者均有机会参加,大家可以咨询基因药物汇了解试验详情或进行申请。

  根据最近更新的DESTINY-Lung01试验结果,中位随访13.1个月时,接受Enhertu治疗的患者整体缓解率为55%,中位缓解持续时间为9.3个月,中位无进展生存期为8.2个月,中位总生存期17.8个月。

  案例三

  一位52岁的女性患者,无吸烟史,诊断为Ⅲb期肺腺癌(cT1bN3M0)。患者检测了EGFR突变、ALK重排、ROS1重排、BRAF V600E突变以及MET外显子14跳跃突变,均为阴性,且PD-L1表达低于1%。

  患者接受了同步放化疗,尝试了四种全身性治疗方案,其中还包括免疫检查点抑制剂方案(阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇;雷莫芦单抗+多西他赛;培美曲塞;白蛋白紫杉醇),但最后的结果都是复发。

  患者的疾病快速进展,直至呼吸出现困难、严重癌痛、恶病质,需要长期服用阿片类药物止痛。此时患者的体能情况已经非常的差,ECOG评分为3分。

  孤注一掷下,患者再次接受了二代测序,这一次,检测到了HER2外显子20插入突变(M774-775ins)以及HER2扩增,患者终于有可用来指导靶向治疗的驱动基因突变了!

  当时,Enhertu还未在日本获批(患者是日本人),但考虑到患者危重的情况,以及Enhertu在这类疾病治疗当中的潜力,药企给了她一个自费用药的机会。

  不负众望的,接受治疗11天,患者的CT影像当中原发肿瘤开始缩小,肺转移病灶缩小、胸腔积液有了明显的改善;治疗13天,患者不再需要吸氧,体能获得明显改善,ECOG评分从3分变为1分;治疗23天后,患者甚至不需要继续住院了!

  DS-8201治疗非小细胞肺癌HER2突变的效果

  又是一次复查二代测序“救命”的案例。由此可见,如今的癌症治疗、尤其是非小细胞肺癌的治疗,有没有驱动基因突变是一个非常重要的“坎”,只要能找到突变,患者获得良好治疗的概率将有质的提升。

  七款药物、历时十年,终于有望等到一款"特效药"

  作为一种重要的癌症驱动基因,HER2在包括乳腺癌、胃癌、食管癌等多种癌症的治疗当中已经取得了广泛的认可,疗效显著。但在肺癌当中,尚未有药物获得正式批准。

  整体来说,既往的药物研究以及小型研究的结果很难支持HER2抑制剂成为晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗选择。但DESTINY-Lung01研究的结果为第二代ADC药物Enhertu的疗效提供了佐证,几乎与EGFR等其它常见类型非小细胞肺癌患者的疗效持平。再加上几款缓解率达到了30%~40%以上的靶向药物,可以说HER2阳性非小细胞肺癌患者的治疗前景是非常光明的。

  我们期待更多大型试验的数据,尤其是Enhertu的进一步试验结果公开,为HER2阳性患者提供更多治疗选择。

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