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接受免疫治疗首先要知道什么是TMB!

来源:全球肿瘤医生网2017-12-07 13:28

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国际肺癌研究协会(IASLC)第十八届世界肺癌大会 (WCLC 2017)上,一项重要的临床试验,CheckMate-032证实了:对于难治的小细胞肺癌,肿瘤突变负荷(TMB)可以精准预测免疫治疗的效果,TMB高的患者生存期22个月,而TMB低的患者只有3.4个月。

最近两年,免疫治疗在肺癌的治疗领域掀起了惊涛骇浪,其中PD-1/L1更是被看做是“抗癌神药”,对于PD-L1表达超过50%的非小细胞肺癌,PD-1抗体已经取代化疗,成为一线的治疗方案,虽然目前未在国内上市,很多患者还是通过各种渠道寻找这一线生机,随着免疫治疗被越来越多的患者所了解,临床上很多肺瘤病人一来医院就诊就要求免疫治疗。然而,免疫治疗并不是适合每一个人。
 
从已经批准的适应症和关键临床研究提供的证据来看,PD-L1的表达是否可以指导临床用药,选择获益人群,结论目前还不一致,这从另外一个侧面提示PD-L1表达还不是一个完美的bio-marker。研究较多的潜在bio-marker 有肿瘤突变负荷(tumormutation burden, TMB)、微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high, MSI-H)和错配基因修复缺失(mismatch-repair deficiency,MMR),这些潜在的bio-marker随着PD-1研究的不断深入而不断更新。一直以来,学术界都认为直接测定肿瘤组织中的突变数量,也就是所谓的肿瘤突变负荷,tumor mutation burden,TMB,是可以预测PD-1抗体等免疫治疗的疗效的。

本次会议上,一项重要的临床试验,CheckMate-032试验结果的公布,再次证实了这一点。

032
CheckMate-032
这是一项纳入401名一线治疗失败的晚期小细胞肺癌的I/II期临床试验,分成两组:一组接受PD-1抗体O药治疗,一组接受PD-1抗体O药和CTLA-4抗体I药治疗(具体方案是:O药1mg/kg+伊匹木单抗 3mg/kg)。
临床发现

科学家们对其中211位检测了TMB的患者,进行了深入的分析发现突变负荷高的一组,疗效非常显著,尤其在联合治疗组。有效率不止翻倍,生存率直接是3倍。中位总生存时间,TMB低、中、高分别是3.4个月,3.6个月,22.0个月,相差6倍多!

纪念斯隆凯特琳癌症中心研究调查人员Matthew D. Hellmann说:“来自CheckMate-032的这些探索性TMB数据是首先显示使用突变负荷来预测两种[免疫肿瘤学]药物组合的患者反应的潜力。 

什么是肿瘤突变负荷?

Tumor mutation burden 涉及到两个重要概念germline mutation(种系突变或胚系突变)和somatic mutation(体细胞突变),来自BioNinjia的图解一目了然地诠释二者的关系与区别。胚系突变来自上一代,可以遗传,比如血友病,镰刀细胞贫血等。

1.体细胞突变→2.转录成突变mRNA→3. 蛋白酶加工突变蛋白→4. TAP介导的肽段转运进入内质网腔→5.与MHC I类复合物结合→6. T细胞识别细胞表面新抗原。

TMB (Tumor mutation burden)的定义:

全基因组中计入胚系DNA变体后体细胞突变数目。比如Lawrence,MS团队在Nature上发表的研究中,将超过100个突变/Mb称之为高TMB。
 

TMB指导肿瘤临床研究并已经取得的成果


截至到2017年10月18日,FDA已经批准了4款PD-1/PD-L1抑制剂用于八类不同肿瘤的治疗,表1列出批准的时间和基本适应症(精准适应症全称请查阅FDA官方网站)。
名称
品类
适应症
FDA批准日期
备注
O药
PD-1
黑色素瘤,2线
2014.12.22
BRAF 阳性
黑色素瘤,1线,与yervoy联合
2015.10/1
BRAF 野生型
NSCLC, 2线,鳞癌
2015.3.4
不考虑PD-L1表达水平
NSCLC,2线, 非鳞癌
2015.10.9
肾细胞癌,2线
2015.11.23

经典霍奇金淋巴瘤
2016.5.17
3线以上
头颈癌,2线
2016.11.20

膀胱癌,2线
2017.2.2

结直肠癌,2线
2017.7.31

肝细胞癌,2线
2017.9.22

K药
PD-1
黑色素瘤,2线
2014.9.4
不考虑BRAF状态
黑色素瘤,1线
2015.12.18
NSCLC, 2线
2015.10.2
PD-L1表达≧1%
NSCLC, 1线
2016.10.24
PD-L1表达大于≧50%
头颈癌,2线
2016.8.15

经典霍奇金淋巴瘤
2017.3.16
3线以上
NSCLC, 1线
2017.5.10
非小细胞肺鳞癌
尿路上皮癌,1线
2017.5.18

实体瘤,2线
2017.5.23

胃癌,2线
2017.9.22
PD-L1表达
Atezolizumab
PD-L1
膀胱癌,2线
2016.5.18

NSCLC,2线
2016.10.18
不考虑PD-L1表达水平
Avelumab
PD-L1
默克尔细胞癌
2017.3.24


突变负荷越高,治疗应答越好


有时肿瘤类型更复杂、肿瘤突变负荷更高的癌症患者治疗应答会更好,这听起来可能有点不可思议。
 
抗PD1和抗程序性死亡配体(PD-L1)检查点抑制剂可能有助于激活高肿瘤突变负荷癌症患者的免疫系统,如果你体内存在大量肿瘤新抗原,一旦重新激活你的免疫系统,它就有东西可抗击。
 
在初始验证和验证组(共65名患者),对比治疗无响应的患者,对治疗有响应的患者都具有较高的突变负荷。此外,高突变负荷组对比中、低突变负荷组,在客观反应率、无进展生存期和总生存期中均较高。
 
附:免疫疗法应答表
肿瘤突变负荷
免疫疗法应答率(%)
4
中等
26
45
非常高
67
 

如何检测肿瘤突变负荷?

TMB(肿瘤突变负荷)是一项新兴的诊断方式,可以帮助预测免疫治疗在某些肿瘤中的响应,例如肺癌、膀胱癌和黑色素瘤。
 
美国Foundation和范德宝大学的合作者已经公布了使用TMB的新数据支持,作为foundation one全面的基因组分析的一部分,可以帮助预测PD-1/L1的治疗效果的检测。这项结果将会添加到以往的证据中,来表明患者可以通过TMB预测免疫治疗的获益程度,这也让我们更加接近让最多的患者能从免疫治疗中受益的目标,为临床医生判定患者是否适合使用PD-1/PD-L1提供依据。

目前,美国foundation 全基因组测序除了能为癌症患者检测到全面的基因突变靶点,推荐精准的新靶向药物,分析适合患者参加的先端临床试验外,还加入肿瘤突变负荷检测,详情可致电400-6667998
 
 
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