2015年2月辉瑞公司宣布，美国食品与药品管理局（FDA）已经加速批准了IBRANCE® (Palbociclib，帕博西林)联合Femara®（letrozole，来曲唑）作为内分泌治疗为基础的初始方案用于治疗ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。FDA基于其无进展生存期(PFS)的效果加速批准了这一适应症。
IBRANCE是第一个由FDA批准的CDK4/6抑制剂，这大大加速了后续各大药企针对CDK4/6为靶标的抑制剂的研发以及临床试验。
什么是CDK4/6抑制剂？
首先我们先了解一下什么是细胞周期。就像每个人从受精卵发育分化而来一样，人体细胞的新陈代谢要经历无数个新生与凋亡的过程，细胞周期就是一个细胞通过分裂变成两个细胞过程的时程。经科学实验证实，肿瘤细胞的细胞周期容易失去控制，从而发生恶性增殖，甚至剥夺正常细胞所需要的营养。肿瘤细胞就像一个不停在和正常人抢食物的胖子一样，自己越吃越胖，直至没有东西吃的时候就“扩散”到人体其他部位继续恶性增殖。
CDK是英文cyclin dependent kinases（细胞周期蛋白依赖性激酶）的缩写。它能够和细胞周期蛋白（cyclins）形成复合物，他们还有个“兄弟”叫做细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKIs），这三者共同对细胞周期调控发挥着重要作用。目前已经确认的CDK蛋白家族有13个成员（CDK1-13），CDK4和6即为其中之二。肿瘤细胞增殖过程中的关键步骤需要CDK4/6的参与。CDK4/6抑制剂起到的，正是关闭这些细胞分裂“开关”的作用，从而得以大大减慢细胞的分裂速度，并进一步控制癌细胞的恶性增殖。
作为首个CDK4/6靶点药物，疗效如何？
FDA给予了IBRANCE突破性治疗认定，正是基于Palbociclib的随机II期试验PALOMA-1的研究结果批准其上市。
PALOMA-1试验达到了其主要研究终点，证实了IBRANCE联合来曲唑治疗ER+/HER2-初治的局部晚期或转移性乳腺癌患者较单药来曲唑延长了患者的PFS。接受IBRANCE联合来曲唑治疗实质性的改善了患者的PFS，联合组患者的中位PFS为20.2月，而接受来曲唑单药治疗患者PFS为10.2月。研究者评价的可测量病灶患者中，接受IBRANCE联合来曲唑治疗患者的总体缓解率显著高于来曲唑单药组(55.4% vs 39.4%)。
今年2月19日，根据PALOMA-3的试验结果，美国FDA进一步批准IBRANCE新 的适应症:联合阿斯利康肿瘤药物Faslodex（fulvestrant®，氟维司群），用于接受内分泌治疗后病情进展的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌女性患者的治疗。此次批准，标志着IBRANCE治疗HR+/HER2-乳腺癌成功由一线治疗扩大至二线治疗，将显著扩大IBRANCE的患者群体。
新药研发：雨后春笋般的跟进
由于CDKs本身调控细胞周期的功能，科学家早在上个世纪90年代就聚焦于能否寻找到合适的CDK抑制剂。1995年由一家名为Parke-Davis公司的研究者就发起研究靶向CDK4/6的化合物。但是早先的难点在于CDK家族的蛋白结构非常类似，没办法找到特异性高的抑制剂，这就好比一个黑白部分的警察把坏人和好人全抓走了，这样对于普通的细胞毒性也很大。而当时的两位科学家Dave Fry和Peter Toogood仍没有放弃，经过数年的努力最终筛选出特异性的CDK4/6抑制剂Palbociclib，所不同的是这个警察只老实地抓坏人，只针对CDK4和6起作用。虽然在Ⅰ期大P厂的试验中（辉瑞收购了Parke-Davis公司），Palbociclib并没有显示出明显的抗肿瘤效应。但在07年，体外细胞实验发现它对雌激素受体(ER)阳性的细胞异常敏感这一现象，从而又引起了关注。辉瑞立马展开了Ⅱ期临床试验，针对ER+/HER2-类型的患者最后获批。
此外，另外两家跨国巨头礼来和诺华看到了IBRANCE第一年7.23亿美元以及2016年Q1季度4.29亿美元的销售业绩之后，也按耐不住加紧研发的步伐。
礼来的Abemaciclib在2015年10月收获了治疗HR+/HER2-晚期或复发乳腺癌的突破性药物资格。
在2016ASCO礼来公布了Abemaciclib单药治疗既往内分泌治疗和化疗后疾病进展的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者安全性与疗效的Ⅱ期单臂临床研究结果（MonARCH 1），确认的客观缓解率（ORR）是17.4%，临床获益率（CR+PR+SD≥6个月）是42.4%，中位PFS是5.7个月。不过在2016年8月10日，Abemaciclib联合氟维司群的MonARCH 2研究针对ER+/HER2-患者并未能像辉瑞同类药物IBRANCE那样在这类人群因疗效显著而提前终止。
无独有偶，今年的5月份，诺华的Ribociclib在MONALEESA-2的3期临床试验中，和来曲唑联合使用相比安慰剂对照组因疗效显著延长患者的无进展生存期（PFS）而被建议提前终止。在今年8月3日，诺华Ribociclib联合来曲唑一线治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌也被FDA授予突破性药物资格。据2016 ESMO消息，诺华又公布了Ribociclib的 MONALEESA-2的试验结果，既往未接受过针对晚期疾病系统性治疗的ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者（共668例）经1:1随机至Ribociclib联合来曲唑组和来曲唑联合安慰剂组，在有可测量病灶的患者中，客观缓解率为53% vs 37%。来自欧洲的肿瘤专家点评，虽然Ribociclib联合来曲唑治疗较来曲唑增加了毒性，但是由于疗效获益非常显著，因此获益风险比仍是良好的。
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