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不容错过!ALK阳性非小细胞肺癌的最新治疗进展!

 2018-10-19 02:11:32编辑:全球肿瘤医生网

ALK抑制剂alectinib(Alecensa)2017年11月批准用于ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗,迅速改变了肺癌的治疗标准。而正在进行的研究表明,其他ALK抑制剂也有望显着改善ALK阳性患者的生存。

肺癌中的特殊群体--ALK阳性非小细胞肺癌
肺癌中,非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的类型,占所有肺癌比例的85-90%,其中大约有3-8%携带ALK基因突变,是突变概率较低的一种类型。它在非小细胞肺腺癌、年轻患者(小于60岁)以及不吸烟的人群中发生率较高。相较无ALK基因突变的患者,ALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗选择曾非常有限,出现脑转移的几率更高,直至ALK靶向药物出现,情况才得以改观。目前通过研究人员不断开发ALK抑制剂能力的提升,ALK转移性肺癌患者的治疗已经完全被改变了。 
ALK阳性非小细胞肺癌的靶向治疗概览

目前ALK的靶向药物已经发展到第三代了!
第一代靶向药物是克唑替尼,2011年获批上市,克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三个靶点。存在ALK突变的患者使用克唑替尼的中位PFS约为9.7个月。
克唑替尼耐药后可以使用第二代ALK抑制剂,主要有色瑞替尼(LDK378)、艾乐替尼(CH5424802)、Brigatinib(AP26113)和X-396,其中色瑞替尼和艾乐替尼已经获批上市。
ALK的第三代靶向药物是劳拉替尼(PF-06463922),该药几乎可以抑制导致克唑替尼耐药的所有耐药位点,主要靶向ALK和ROS1。研究发现ALK的L1198F突变也导致PF-06463922耐药,但是这一耐药位点可以重新用回第一代克唑替尼。

ALK阳性非小细胞肺癌的靶向治疗最新进展
2017年4月,FDA批准brigatinib(Alunbrig)用于治疗转移性ALK阳性的对之前的克唑替尼(Xalkori)有抗药性的非小细胞肺癌患者。目前,在III期ATLA-1L试验(NCT02737501)中,该药物正联合克唑替尼作为一线治疗进行研究。

同样在2017年4月,对大多数已知耐药突变有活性的选择性脑渗透剂ALK / ROS1酪氨酸激酶抑制剂lorlatinib获得突破性治疗称号,用于先前接受1种或多种ALK抑制剂的ALK阳性转移性NSCLC患者。专家们认为,对于艾乐替尼一线治疗耐药的患者,可以考虑选择lorlatinib。
ALK阳性非小细胞肺癌的整体治疗策略
首治:
ALK融合突变阳性:克唑替尼

克唑替尼耐药:
克唑替尼常见耐药突变(C1156Y,L1196M,S1206Y,G1269M,1151T),克唑替尼耐药后可以可以选择的药物有:
1、艾乐替尼/阿雷替尼(Alectinib,CH5424802)
艾乐替尼/阿雷替尼效率比克唑替尼强10倍,可对抗大多数的ALK激酶区突变,且对脑病灶控制较好。日本的一项临床研究使用的计量为每次300mg、每日两次,46名患者的43名获得客观缓解(客观缓解率达93.5%),日本已经批准了该药使用,美国FDA也已经批准该药用于克唑替尼治疗后耐药的患者。

2016年ASCO会议上报道了一项研究,艾乐替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌中的无进展(PFS)显著优于克唑替尼。克唑替尼的中位PFS为10.2个月,而艾乐替尼的中位PFS要大于20.3个月。相比克唑替尼,艾乐替尼使得疾病恶化或死亡风险显著降低66%。

2017年6月22日更新的《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》(2017.V7)版本中,正式确立Alectinib为ALK阳性的非小细胞肺癌患者一线治疗的地位(1级推荐),推翻了Crizotinib长期“霸主”地位。


2、色瑞替尼(Ceritinib,LDK378)
色瑞替尼对C1156Y引起的耐药有具有良好的活性,该药的最大耐受计量为每天750mg,亚裔人的耐受计量可能到不了那么高,有说600mg的。79例克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌使用该药后,ORR为57%。一项涵盖114名患者的临床表明色瑞替尼的中位PFS为8.6个月。

最常见的副作用是恶心、腹泻、呕吐和乏力。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大,很少有人耐受,但是如果撑过去了则可能获益期较长。


3、Brigatinib(AP26113)
Brigatinib为一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂,可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。

2016年ASCO会议上公布的一项研究结果,即将患者1:1随机分为两组,A组患者每天口服Brigatinib药物90mg,B组患者前7天每天口服Brigatinib药物90mg,后面加量到180mg,两组人群的ORR分别为46%/54%,A组有一例证实的完全缓解,B组有五例证实的完全缓解,中位PFS分别为8.8个月/11.1个月。证明了该药良好获益。

4、劳拉替尼(Lorlatinib,PF06463922)
为了应对经克唑替尼及第二代ALK抑制剂治疗后耐药,以及出现中枢神经系统转移的非小细胞肺癌患者,科学家们继续研发第三代ALK抑制剂--Lorlatinib。作为新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂,lorlatinib专门用于抑制可以驱使肿瘤对其它ALK抑制剂耐药并穿透血脑屏障的基因突变,在2期临床试验中显示出对肺肿瘤和脑转移的持久疗效。

该试验包含了275名NSCLC患者,根据生物标志物(ALK阳性或ROS1阳性)和之前的治疗被归为6个队列。试验数据表明:
Lorlatinib在未经治疗的ALK阳性患者中的总缓解率(ORR)为90%,同时其颅内总缓解率(IC-ORR)为75%;
对于既往以克唑替尼治疗过的ALK阳性患者,不管是否有过化疗,Lorlatinib治疗的总缓解率为69%,颅内总缓解率为68%;
在既往以非克唑替尼ALK抑制剂治疗过的ALK阳性患者中,不管是否有过化疗,其总缓解率为33%;
而对于ROS1阳性患者,不管以前是否接受过治疗,其总缓解率为36%。
辉瑞方面表示,此次的试验数据将成为与全球监管机构进行讨论的基础。

该公司拟提交Lorlatinib的上市申请资料,寻求批准该药用于既往已使用一种或多种ALK抑制剂治疗过的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。这些人目前几乎无药可用,五年生存率只有5%。

综上,目前对于ALK阳性的NSCLC患者来说,最佳的治疗顺序为:艾乐替尼--布加替尼——劳拉替尼,PFS可达51.5个月。

ALK阳性非小细胞肺癌患者必知!

1、对于ALK阳性非小细胞肺癌,我们最需要了解哪些?
对于ALK阳性非小细胞肺癌,我们一线有新的alectinib治疗。但由于ALK突变的发生,对进展后的患者进行活检重新基因检测是非常重要的,检测结果可能对某些抑制剂不敏感,但可能对其他药物敏感。 
2、除了靶向治疗,还有哪些进展?
最令人兴奋的[数据]在2017年ESMO大会上提出,一项成为PACIFIC试验强调了免疫治疗在早期肺癌中的重要性。这是对我们实践的彻底改变。我们从来没有真正考虑过免疫治疗在IIIa和IIIb期NSCLC中有效。这项研究让我们看到,我们还有一种治疗方法,可以作为放化疗后的辅助治疗。不幸的是,在Ⅲa期和Ⅲb期的肺癌患者,治愈率仍然很低。如果能提高治愈率,那就太好了!
3、ALK抑制剂上市情况如何?

Lorlatinib刚刚获得“突破性新药“资格认定,尚未正式上市。
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