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一文总览|2018肺癌靶向治疗及免疫治疗进展!

来源:全球肿瘤医生网2018-11-01 10:44

 近两年,非小细胞肺癌的治疗产生了非常多的变化,特别是靶向药和免疫治疗领域产生了范式转变。因此,对于肺癌患者来说,这是一个充满奇迹的时代!

很多得了晚期肺癌的患者靠吃一代一代的靶向药,长期生存超过五年、十年甚至更长时间的,而免疫治疗的加入,也开启了肺癌治疗的新局面,让肺癌变成慢性病的梦想照进现实。

2018,肺癌的靶向和免疫治疗都有哪些突破性的进展,全球肿瘤医生网总结如下,供大家参考:

 

EGFR

对国内患者而言,EGFR突变是最常见的驱动基因突变,约40%-50%的肺腺癌患者具有该突变;而在欧美国家,只有10%的肺腺癌患者具有EGFR突变。

目前已经获批的治疗药物包括第一代靶向药厄落替尼、吉非替尼和埃克替尼,第二代靶向药阿法替尼,第三代奥希替尼(9291),需要病友们注意的是,之前大家都是先用一代靶向药,耐药之后在做基因检测,如果有T790M突变,在使用9291,但在今年4月,FDA已经批准9291可以一线直接用于EGFR突变患者。

此外,在今年的esmo大会上,我们了解到另一款全新的药物nazartinib纳扎替尼(EGF816)在一线治疗初显成效!

nazartinib纳扎替尼(EGF816)是第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI),对未接受过治疗的EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者持续应答。 来自单药纳沙替尼的II期试验的主要疗效和安全性数据在德国慕尼黑的ESMO 2018大会上公布。

 

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Nazartinib选择性靶向L858R和ex19del激活突变,以及T790M抗性突变体,同时保留野生型EGFR,也就是说,基因检测后没有EGFR突变的患者不建议使用。

 

纳扎替尼I / II期多中心研究(NCT02108964,EUDRACT编号2013-004482-14)结果显示,所有45名患者29(29/45)例对纳扎替尼应答,ORR为64%,一名患者获得了完全反应。

 

截至2018年3月22日的数据截止,29名中有27名继续应答,6个月的反应率(DoR)为91%,疾病控制率为93%。 6个月无进展生存率为83%,6个月总生存率为95%。 评估17例非靶病变基线脑转移患者,其中9例(53%)患者有脑转移消退。 45名患者对纳扎替尼中位持续时间为43.3周。

ALK

对于确定为ALK阳性的患者是幸运的,因为针对ALK的靶向药有效率超高,副作用不大,一不注意肿瘤就给“吃没了”。因此,ALK突变被称为“钻石突变”,虽然仅有5%,但可用的靶向药却很多,显着增加了治疗机会。

2011年,克唑替尼成为第一个获得FDA批准的ALK靶向药物。2018世界肺癌大会上公布的数据显示,单靠一代靶向药克唑替尼(赛可瑞)配合化疗,就让中国ALK阳性肺癌患者中位生存期超过了53个月!

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在肿瘤有ALK基因改变的非小细胞肺癌患者中,ALK抑制剂如brigatinib和crizotinib可显着缩小肿瘤。图片来源:J Pers Med 2012年4月.CC BY 3.0。

此外,对于具有ALK改变的NSCLC将有多种选择!

Brigatinib去年被批准治疗ALK突变的经克唑替尼治疗后进展的非小细胞肺癌。

ALTA-1L试验比较了晚期NSCLC患者对布加替尼和克唑替尼的药物反应。研究表明,在开始治疗后12个月,67%接受布加替尼治疗的患者仍然存活,并且癌症没有恶化,而使用克唑替尼治疗的患者为43%。

对于一二代抑制剂耐药的患者,相当大比例(高达50%)会对第三代抑制剂劳拉替尼产生高度应答。

Lorlatinib旨在克服所有已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障。在临床试验中,lorlatinib在克唑替尼失败后,以及在2种或更多种ALK抑制剂(例如克唑替尼和艾乐替尼、布加替尼)失败后表现出强有力的活性。

作为全新一代的ALK抑制剂,Lorlatinib的优势在于:

  • 针对不同类型的ALK+患者,一线使用,有效率最高达90%;
  • 更重要的是,对于克唑替尼耐药的患者来说,继续使用Lorlatinib,有效率69%;
  • 而对于三种ALK抑制剂都耐药的患者,Lorlatinib也有很好的效果,有效率高达39%。

 

一位国内的小哥刚35岁,并且从不吸烟,却不幸被诊断为中枢神经系统(CNS)和脊柱转移,胸膜转移和恶性胸腔积液的广泛IV期肺腺癌。

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A和B。脑部MRI成像的矢状面视图显示了lorlatinib治疗2个月后中枢神经系统(CNS)转移消失。

 

NTRK

近两年,除了PD-1,最火的就是这款万众期待的“治愈系”广谱抗癌药Larotrectinib,也就是大名鼎鼎的LOXO-101,大家也因此知道了一种新的突变NTRK融合。

在今年的世界肺癌大会上,报告了截至2018年2月19日,在初步分析组中的55名患者中的4例经过治疗的TRK融合非小细胞肺癌患者的详细信息和随访。

患者口服larotrectinib100 mg,每日两次(BID),直至疾病进展或缺乏临床获益。

 

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结果

4例接受拉罗替尼治疗的NTRK基因融合的NSCLC患者中3例都出现持续反应(从8.21到> 20.27个月

一位45岁的大姐诊断患有IV期NSCLC腺癌,肝脏和纵隔转移以及肥厚性骨关节病(HOA)症状,她曾接受过以前的铂类和培美曲塞治疗。

基因检测发现,NTRK融合基因,接受larotrectinib100 mg每日两次,出现快速反应,表现为第1周期(研究第8天)HOA症状,咳嗽和疲劳的改善以及第3周期完全没有咳嗽。第54天出现部分反应。反应持续时间> 12.88个月。

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一位77岁的女性患有EPS15-NTRK1 IV期非小细胞肺癌,我们可以看到她的双肺满是病灶,并且出现了肝脏和脑转移,可以说是非常非常晚期了,

既往有乳腺癌史;

既往症状有厌食,乏力,咳嗽,高脂血症;

ECOG 1;

没有接受手术,放疗或化疗。

开始使用larotrectinib 100 mg BID并持续治疗,

第3周期开始:

肺靶病变达到缓解,我们可以明显的看到前后的图像,病灶明显缩小了,

脑转移病变显示缩小了95%!

初始, 2018年6月 3周期 2018年8月

 

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因此,只要你经过基因检测,存在

NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合,理论上都是适合的!如果不出意外,根据官网的消息,这款药将于11月26日上市,让我们迎接它的到来吧!

最后,Rossy提醒大家,一般检查融合基因需要使用二代基因检测技术。而且一定注意是NTRK基因与其他基因融合发生的突变,而不是一个随便的点突变。

全球顶尖的基因检测公司凯瑞思和Foundation Medicine最近也研发了Foundation One CDx用于NTRK融合检测,想了解的患者可以致电全球肿瘤医生网医学部咨询。

 

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免疫治疗

1

Keytruda成为非小细胞肺鳞癌一线疗法!

 

今日,默沙东(MSD)公司宣布,美国FDA批准该公司的重磅免疫疗法Keytruda,与卡铂和紫杉醇联用,作为一线疗法治疗转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。这项批准是抗PD-1疗法第一次获得批准作为一线疗法治疗鳞状NSCLC,而且不需考虑肿瘤的PD-L1表达水平。

这一批准是基于Keytruda在名为KEYNOTE-407的关键性3期临床试验中的表现。在这项随机双盲,含安慰剂对照的多中心试验中,不考虑肿瘤的PD-L1表达水平,Keytruda与化疗结合,与单纯化疗相比,能够显著提高患者的总生存期(OS),将患者死亡风险降低36%(HR=0.64 [95% CI, 0.49, 0.85]; p=0.0017)。同时,患者的无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)也得到统计显著改善。

2

改写三期肺癌治疗方案,PD-1黑马Imfinzi强势出击!

 

2018.2.16,Durvalumab以PACIFIC研究结果获得FDA批准用于含铂同步放化疗后未进展的不可手术的Ⅲ期患者,成为Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌治疗领域上市的首个免疫肿瘤药品。

一项名为PACIFIC的durvalumab试验涉及一组非常不同的患者。这些人患有III期NSCLC,这意味着癌症已在肺部及其周围发展,但尚未在体内广泛传播。

尽管患有III期疾病的患者有时可以通过手术治疗,但入组PACIFIC患者的疾病程度无法手术。此外,试验中的患者必须对目前的标准化疗和放疗做出反应 - 也就是说,他们的肿瘤在治疗后已经缩小了。

试验的参与者被随机分配接受durvalumab组或安慰剂组,每2周一次,最多12个月,或直到他们的癌症开始进展。

结果表明:

  • 中位总生存期(OS)对比:Imfinzi组尚未达到 vs 安慰剂组28.7个月;
  • 中位无进展生存期(PFS):Imfinzi组17.2个月 vs 安慰剂组5.6个月;
  • 出现死亡或远处转移的时间:Imfinzi组28.3个月vs 安慰剂组16.2个月。

 

PACIFIC研究结果显示,Imfinzi显著改善了OS(试验的第二个主要研究终点),不论患者的PD-L1表达水平如何,与标准疗法相比,IMFINZI降低了患者32%的死亡风险。

结语

 

对于肺癌患者,前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案(这将是大多数患者的选择)及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等,当然,还要找到基因靶点,需要对靶标和TMB进行全面的分析。NCCN指南已经明确建议肺癌患者接受全基因组测序,全面检测突变靶点,而不是个别常见的靶点如:EGFR/ALK等。

现在,我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法,对患者来说更是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下,合理地轮换药物。

我们处在一个充满奇迹的时代,快速发展的医疗科技给人类带来了新的希望。

曾经,癌症是不治之症。但随着抗癌手段的不断更新,尤其是分子靶向药物等新一代治疗方法的出现,人类全面战胜癌症的那天不再遥不可及,让我们一起见证这一天的来临!

参考资料:

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2018/durvalumab-brigatinib-lung-cancer-trials

https://www.esmo.org/Oncology-News/Nazartinib-EGF816-treatment-naive-EGFR-mutant-NSCLC-Tan

FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Combination with Carboplatin and Either Paclitaxel or Nab-Paclitaxel for the First-Line Treatment of Patients with metastatic Squamous Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Retrieved October 30, 2018, from https://www.businesswire.com/news/home/20181030006098/en/FDA-Approves-Merck%E2%80%99s-KEYTRUDA%C2%AE-pembrolizumab-Combination-Carboplatin

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