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肺癌--免疫联合治疗结果大爆冷!!看完你会哭吗

来源:全球肿瘤医生网2018-11-20 15:59

 美国FDA于2018年2月16日批准durvalumab(Imfinzi,德鲁单抗)用于患有不可切除的III期非小细胞肺癌(NSCLC)的患者,这些患者在基于铂类的化疗和放疗同时进行后没有病情进展。

 

Imfinzi目前已在40多个国家获批治疗III期(局部晚期)NSCLC。Imfinzi是第一个被批准用于III期肺癌治疗的免疫疗法,将中期肺癌患者的死亡风险降低了近三分之一。对于晚期肺癌患者来说,真的是一个天大的好消息,我们也正在期待德鲁单抗更多可喜的研究结果!

 

然而时隔10个月,近日,一直致力于肺癌治疗研究的Imfinzi生产厂家阿斯利康却公布了一个没那么好的消息,可以说是跌破眼球、爆冷门。在III期MYSTIC研究中,与标准铂类化疗相比,PD-L1抑制剂Imfinzi作为单药疗法及与抗CTLA4抗体tremelimumab的联合使用未能显著提高初治IV期NSCLC(PD-L1表达≥25%)患者的总生存期(OS)。

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durvalumab联合tremelimumab治疗IV肺癌结果大爆冷

  试验设计  

该开放标签III期MYSTIC试验在17个国家的167个中心将患有EGFR和ALK野生型,局部晚期或转移性IV期非小细胞肺癌患者随机分组接受Imfinzi单药治疗、Imfinzi联合tremelimumab或标准铂类化疗。该试验的主要终点包括Imfinzi单药治疗、Imfinzi和tremelimumab联合使用的PFS和OS。


  试验结果  

阿斯利康表示,尽管OS结果不具有显著的统计学意义,但Imfinzi单药治疗的危险比(HR)为0.76,而联合治疗的HR为0.85。阿斯利康表示将在不同的患者亚组中进一步分析相关数据,以挖掘Imfinzi和tremelimumab联用的有效性的证据。


阿斯利康首席医疗官Sean Bohen说:“我们对这些结果缺乏统计意义而感到失望”。早在去年,阿斯利康公布了MYSTIC研究的初步结果,Imfinzi和tremelimumab的联合未能显著改善患者的无进展生存期(PFS)。

 

“我们仍然相信Imfinzi是肺癌免疫治疗的基石,并将继续评估其在非小细胞肺癌试验中的潜力,包括Imfinzi单药和Imfinzi联合tremelimumab治疗,”Bohen补充道。


  其他研究  

目前,共3个研究正在评估durvalumab和tremelimumab 联合一线治疗IV期NSCLC,分别是PEARL(单药durvalumab vs标准化疗),NEPTUNE(durvalumab / tremelimumab vs标准化疗)和POSEIDON(durvalumab /化疗或durvalumab / tremelimumab /化疗与标准化疗)。

 

Durvalumab是一种PD-L1抑制剂,Tremelimumab是CTLA-4抑制剂。虽然III期MYSTIC试验没有取得成功,但是不能说明这种联合治疗方式就不可行。目前,PD-1抑制剂Nivolumab(纳武单抗,Opdivo)联合CTLA-4抑制剂ipilimumab(伊匹单抗,Yervoy®)就获得了很好临床数据,且两药联合治疗已经在结直肠癌和肾癌获批。两种免疫药物联合治疗是最新的研究方向,我们期待有更好的临床数据造福癌症患者!

 

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durvalumab联合tremelimumab治疗头颈癌安全有效

 

根据近期临床试验的结果,在复发或转移性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中低/无PD-L1表达的患者中,durvalumab联合或不联合tremelimumab治疗HNSCC已被证明是安全有效的。(JAMA Oncol,2018年11月1日)。

 

尽管PD-L1和CTLA-4的双重阻断已被证明可增强临床前和临床抗肿瘤活性,但双重阻断是否可以安全地增强复发或转移性HNSCC患者的抗肿瘤活性,而低/无PD-L1表达的患者中仍然存在看到。

 

为了确定在该人群中使用durvalumab和tremelimumab的安全性和有效性,加拿大安大略省多伦多玛格丽特公主癌症中心医学研究人员进行了II期开放标签 Durvalumab单药、Tremelimumab单药和Durvalumab联合Tremelimumab用于转移或复发HNSCC临床试验-CONDOR。

 

 CONDOR临床试验数据 

使用含铂方案进展的PD-L1低/无表达的转移或复发HNSCC患者,则符合纳入CONDOR的条件。2015年4月15日-2016年3月16日期间,共有267名患者参加了CONDOR,分别位于美国,欧洲和亚太地区的127个地点。在这些患者中,220名(82.4%)为男性,中位年龄为61.0岁。

 试验设计 

最终,该研究中只有257名患者接受了药物治疗。这些患者随机接受durvalumab加tremelimumab治疗4个周期,然后单独使用durvalumab(n = 129); durvalumab 单药治疗(n = 65); 或单独使用tremelimumab(n = 63)。该研究的主要终点是观察联合治疗安全性、耐受性和疗效,通过客观反应率来衡量。


 安全性评估 

根据研究结果,接受durvalumab加tremelimumab治疗相关的3/4级不良事件发生在21例(15.8%)患者中,接受durvalumab治疗8例(12.3%),接受tremelimumab治疗11例(16.9%)。3/4级的免疫相关不良反应发生在8名(6.0%)患者中。

 

 疗效评估 

联合组的客观反应率为7.8%,durvalumab单药治疗组为9.2%,tremelimumab单药治疗组为1.6%。此外,中位总生存期分别为7.6个月、6.0个月和5.5个月。

 

用durvalumab单药治疗和durvalumab + tremelimumab治疗对PD-L1低/无肿瘤细胞表达的NHSCC患者有临床益处,但两种方案之间没有观察到疗效或不良反应的显着差异。还无法证明tremelimumab联合durvalumab在PD-L1低表达或无表达的人群中发挥协同治疗作用。

 

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德鲁单抗获批治疗III期NSCLC

 

2018年2月,FDA批准durvalumab用于治疗局部晚期,不可切除的III期NSCLC患者,这些患者在放化疗后尚未进展。

 

 获批试验 

批准基于PACIFIC临床试验(NCT02125461),将患者按2∶1的比例durvalumab(n = 476)或安慰剂(n = 237)随机分组,接受durvalumab(剂量为10mg/kg 静脉注射)或安慰剂,每2周1次最多至12个月。在患者接受放化疗后的1-42天给予研究药物。


共同的主要终点是无进展生存期(由独立的中央审查盲评)和总生存期(计划外的中期分析)。次要终点包括12个月和18个月的无进展生存率、客观缓解率、疗效持续时间、至死亡或远处转移的时间以及安全性。

 

 研究结果 

试验药物PD-L1抑制剂durvalumab与安慰剂相比,中位无进展生存期(PFS)改善了11.2个月(16.8个月vs 5.6个月)。12个月无进展生存率分别为55.9%和35.3%,18个月无进展生存率分别为44.2%和27%。缓解率durvalumab高于安慰剂,中位持续时间更长(72.8% 对46.8%,患者在18个月时仍有效)。

 

至死亡或远处转移的中位时间durvalumab比安慰剂更长(23.2个月vs 14.6个月)。29.9%接受durvalumab的患者发生3或4级不良事件,而安慰剂组为26.1% ;最常见的3或4级不良事件是肺炎(分别为4.4%和3.8%)。Durvalumab组总共15.4%、安慰剂组9.8%因不良事件停用研究药物。

 

对于该适应症,durvalumab的推荐剂量为10 mg / kg,每两周一次,60分钟静脉滴注。

 

https://www.onclive.com/web-exclusives/durvalumab-combo-misses-os-endpoint-in-frontline-metastatic-nsclc

https://www.oncnet.com/news/durvalumab-or-without-tremelimumab-safe-effective-hnscc

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm597248.htm

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