癌症肿瘤基因检测有用吗、有必要吗,肿瘤基因治疗,肿瘤基因疗法和靶向治疗能推动癌症治愈吗?
2022年4月1日，《科学》杂志连发6篇文章，向世界宣告着生命科学史上的“登月计划”的一个崭新的脚印——有史以来最完整的人类基因组图谱绘制完成。
从1990年人类基因组计划(Human Genome Project)启动开始，至14年后的2004年，科学家们破解了大约92%的人类基因组序列，但仍有大约2亿个碱基未知。
这剩余的8%，又耗费了整整8年的时间，伴随着无数技术难题的攻克，才终于展现在了我们的面前。
01、从人类基因组计划到癌症精准治疗
人类从未停止过对于自身的探索。
1984年12月，美国能源部组织一批生物学家在阿尔塔召开了一场会议。他们试图回答一个问题：40年前发生原子弹爆炸的长崎和广岛，其幸存者基因的突变率是否增加?——这次会议就是人类基因组计划的起源。
1986年，《科学》杂志上曾经刊登了一篇由诺贝尔生理学或医学奖得主Renato Dulbecco撰写的文章。文章中指出，癌症研究已经来到一个关键的节点：要么零碎地挖掘一些关键的癌症基因，要么测定一个特定物种完整的基因组。
人类选择了后一种方案。因此我们才能看到，从人类基因组计划以及其后2001年的癌症基因组计划(Cancer Genome Project)执行以来，人类对于人类基因的了解日益深入，癌症的靶向治疗、免疫治疗等等精准治疗手段开始逐渐发展。
2013年发表于《科学》杂志上的Cancer genome landscapes一文当中指出了关于癌症基因突变的3个真相：①基因突变谱由极少量的高频突变基因和大量的低频突变基因组成;②研究发现了约140个“驱动基因”(driver gene，也被译为“司机基因”)，即这些基因的突变可直接导致肿瘤的发生，这些基因参与基因组的稳定和细胞命运，涉及12个信号通路;③每一种肿瘤包含2~8个“驱动基因”，其它的突变基因均为“乘客基因”(passenger gene)。
“十年前，‘所有在癌症当中发生了改变的基因都可以在碱基对的层面识别出来’的想法就像是科幻小说一样。但如今，通过外显子组测序或者全基因组测序，这种基因层面的分析，已经成为了常规。”
02、基因诊断,基因编辑,靶向治疗
两项计划的推动，让我们逐渐了解了人类全部基因在染色体上的位置、序列特征、表达规律、以及其产物的作用。基于这样的了解，基因诊断、基因编辑、靶向治疗等等相关的技术开始快速发展。
基因诊断，是人们了解和诊断疾病的新“武器”。通过基因测序或基因芯片来对比受试者或患者的基因与大数据得到的未突变基因之间的变化，帮助诊断疾病，这就是基因诊断。基因诊断是一种分子水平上的诊断，基因检测就是其中的一种。以往我们无法辨别的同种类、同病理类型的癌症，在基因检测之下都会原形毕露。
基因编辑，在癌症的治疗当中也在逐渐发挥作用。基因疗法是一种正在发展的癌症治疗手段。2022年1月3日，FDA为一款免疫基因疗法Quaratusugene ozeplasmia(REQORSA)与派姆单抗的联合方案授予了快速通道指定，现有的研究已经证实，这一联合方案能够使原本已经对派姆单抗耐药的患者，再次达到78%的疾病控制率。
至于最近大热的CAR-T疗法，也就是嵌合抗原受体T细胞疗法，也同样是基于基因编辑的一种治疗方法。在制备细胞的过程中，需要将CAR的基因转染至T细胞内。
靶向治疗，这是目前癌症治疗最重要的“顶梁柱”之一。靶向药物的诞生被誉为癌症治疗的“第二次革命”，比起化疗，靶向治疗的疗效更好、副作用更少，患者的生存期与生活质量都有了质的飞跃。
当然，诊断是所有治疗的基础。对于癌症患者来说，基因检测就是后续所有个性化精准治疗的“敲门砖”，是打开精准医学大门的钥匙。
我们对于人类基因组的认知，是这一切新技术的基础。预防癌症的秘密在基因里，筛查癌症的秘密在基因里，治疗癌症的秘密也在基因里。这一计划的“登月成功”，让我们有机会站在一个更高的层面上审视癌症这一人类健康的“顽敌”。
基因是一切的基础，投映在癌症的治疗上，就是基因检测对癌症治疗的重要性。癌症精准治疗时代，比化疗更具靶向性、能进一步提升疗效并减少副作用的靶向治疗，重要性已经深入人心。随之而来的是对应检测手段的普及，基因检测已经逐渐成为了癌症诊断及治疗中的关键性检测手段，与病理检测重要性相当。
大部分患者已经意识到了靶向治疗的优势，但仍有许多患者对基因检测的必要性存在怀疑。
——有必要花钱做基因检测吗?早期患者需要做基因检测吗?不做基因检测，盲试靶向药可以吗?
03、做了基因检测,患者的临床获益率有多高?
做了基因检测，有多大的可能性是“白做”?研究者们也非常关注这个问题。一篇近期发表于JAMA oncology(JAMA肿瘤学)杂志上的文章，分析了超过千例晚期实体瘤患者接受第二代测序(NGS)后的临床获益。
对于晚期实体瘤患者来说，基因检测的临床意义是什么?在NGS检测结果下指导的治疗，对于患者来说有多大的益处?
01.患者群体
Mi-ONCOSEQ试验共筛选了从2011年5月1日~2018年2月28日期间接受活检的共计1138例晚期实体瘤患者，其中1015例患者成功进行了NGS检测(MET1000队列)，123例患者检测未能成功，主要原因包括：
①患者在进行检测前更撤回了同意，或更改了检测中心，或进入了临终关怀;
②肿瘤位置特殊，无法安全取得病灶组织;
③取得病理组织中癌细胞含量不足。
患者的平均年龄为57.5岁，男性538例(53.0%)，女性477例(47.0%);805例(79.3%)患者在入组前接受过全身方案治疗;患者从初次诊断出癌症，到登记入组的平均时间为47个月。
02.突变分级
根据试验设计，患者检测出的分子改变被分为三级(Tier)。
1级改变指已有确切的临床价值的突变，能明确导致癌症风险增加的种系突变，以及能够明确地使患者从FDA已经批准的治疗方案中获益增加或获益减少的分子改变;
2级改变包括了能够从正在研究的、或标签外(off-label)应用的治疗方案中获益的分子改变，以及能够导致患者对某种已经获得FDA批准的治疗方案耐药的分子改变;
3级改变指目前尚无治疗意义的改变。
03.检测结果
根据研究者公布的结果，在成功进行了NGS测序的1015例患者中，共817例患者(80.5%)存在至少1个潜在的、可能指导治疗的1或2级改变。
其中，713例患者(70.2%)的肿瘤存在体细胞分子改变，并且可用于指导靶向治疗或其它方案治疗。
在全部1或2级分子改变中，通过DNA测序鉴定出962份(占总数的94.8%)，通过RNA测序鉴定出645份(占总数的63.4%)。
04.治疗结局
在这些有潜在可能接受测序指导的治疗的患者中，共132例患者(16.2%)最终选择在测序结果的指导下接受了治疗。从患者入组到开始接受指导治疗，中位时间为3.8个月。
其中，49例(37.1%)的患者取得了临床获益，其中包括19.7%的超级响应(exceptional response)，这些患者接受治疗的效果极好。
基因检测:癌症治疗的"指南针"
逐条分析上述结果我们可以看出，如果患者能够规范地接受基因检测，取得有价值的检测结果的概率其实非常高，并不存在“做了也白做”的担忧。而若是患者能够按照检测结果推荐的方案进行治疗，取得一个较好的治疗结局、甚至是出现超级响应(疗效最好的10%患者)的概率也非常高。
基因检测就像是癌症治疗的“指南针”，凭借着大量临床试验结果数据的支撑，专家们能够有效利用检测结果，为癌症患者指出一条相对更加正确的治疗道路。这样的治疗过程，会远比盲试靶向药物来得顺畅、高效、高质量，患者的生存期也更长。
除了靶向药物，基因检测结果对于化疗的指导意义也至关重要。举个例子，存在ERCC1突变的患者，更容易对铂类化疗耐药;存在RRM1突变的患者，会对吉西他滨治疗耐药;TYMS表达水平更低的患者，对于培美曲塞治疗更加敏感。
在化疗的副作用方面，基因检测的结构也有着非常重要的预测作用。存在UGT1A1突变的患者使用伊立替康治疗，发生中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少以及腹泻等不良反应的概率更高;存在GSTP1突变的患者对于药物的代谢能力可能会较差，对于剂量的耐受能力低，如果按照标准剂量给药，很可能会发生严重的全身性不良反应。
上述仅仅是几个比较典型的例子，但从中我们也可以看出基因检测对于各类肿瘤治疗方案的重要指导意义。
治疗前做一次基因检测，不仅不是许多患者想象中的“白花钱”，反而是医生们在用经验指导患者，用最少的成本、换取最大的益处。
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参考文献：
[1] The complete sequence of a human genome
[2] Cancer Genomics and Precision Medicine
[3] Cancer Genome Landscapes
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