日本细胞免疫疗法,WT1树突细胞疫苗为多类癌症患者带来更多生存突破
癌症的高发引发全球医学界的关注，作为肿瘤疫苗中较为突出的一种，树突细胞疫苗一直是该领域的研究热点。说到树突细胞疫苗就不得不提一个传奇性的人物——2011年诺贝尔生理学或医学奖的获得者拉尔夫·斯坦曼。
斯坦曼在2007年确诊胰腺癌后，积极尝试基于树突状细胞的治疗性疫苗(DC疫苗)。借助这种“细胞免疫疗法”，他的生命从预期的数月延长至4年半。
目前，德国、日本也有树突细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等，这是癌症患者治疗的新希望。
这里不得不提我们的比邻——日本，自上世纪70年代就已开展细胞免疫治疗的研究和治疗。2016年最新诺贝尔生理学或医学奖授予日本分子细胞生物学家大隅良典，以表彰他在细胞自噬机制研究中取得的成就，这说明日本在细胞研究领域已经走在了世界前面。
日本新一代WT1肽抗原免疫治疗技术
WT1基因在白血病及各种实体瘤包括：肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌中高表达，在这些肿瘤中起特异性癌基因作用，因此WT1肽是一个新的超表达的肿瘤特异性抗原。
据悉，由国外的大阪大学开发的“ WT1肽”已在75种病症抗原中的9个项目中进行了评估，被国外权威专业学会杂志《Clin Cancer Res》评为最优秀的专利技术，排名第一的最佳病症抗原。
日本东京大学医科学研究所结合“WT1肽抗原”研发新一代树突细胞疫苗技术，与许多熟知的树突状细胞疗法完全不同。特别根据患者的“HLA(人类白细胞抗原)”类型的检测结果，将最适合患者的WT1肽掺入从患者血液培养的树突状细胞中，制备与患者的HLA相容，最有效的疫苗。
WT1肽抗原树突细胞疫苗治疗实体瘤及血液肿瘤相关研究
著名国际期刊《PNAS》上报告了针对乳腺癌或肺癌、骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病患者的基于 WT1 肽的免疫疗法的 I 期临床研究的结果。
根据以往的研究表明，WT1 疫苗接种可以诱导 WT1 特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，并导致癌症消退，而不会对临床环境中的正常组织造成损害。
此研究共招募了26例患者，包括2例晚期乳腺癌患者、10例肺癌患者、1例患有骨髓纤维化的骨髓增生异常综合征(MDS)、1例来自MDS的急性髓系白血病(AML)以及12例血液学完全缓解的新发AML患者。最终有18例患者完成了本次研究，注射了3次或多次WT1肽树突细胞疫苗。
1、乳腺癌
临床结果显示，2例乳腺癌患者(患者1、患者2)均显示出转移性肿瘤的消退。由于患者1接受了右侧乳腺癌根治术，随后进行了激素治疗、化疗和放疗，双肺、左侧锁骨上淋巴结和小脑均出现转移性肿瘤，因此接种了WT1疫苗。第二次WT1疫苗接种后，肺和锁骨上淋巴结肿瘤的大小开始减小，同时血清绒毛膜胚胎抗原(CEA)水平下降(数据未显示)。第五次WT1疫苗接种后，计算机断层扫描(CT)显示右肺S2和S3以及左肺S6的转移性肿瘤显著消退。
患有乳腺癌的2号患者接受了部分双侧乳房切除术，随后接受了激素和化疗。但她的病情呈进展性，且因结肠转移肿瘤而出现肠梗阻，因此开始接种WT1疫苗。肿瘤标志物NCC-ST-439的增加受到抑制，之后随着重复接种 WT1 疫苗，其水平开始下降(数据未显示)。在接种WT1之前，由于结肠转移性肿瘤引起的肠梗阻，她无法吃任何食物。然而，在开始接种 WT1疫苗16个月后，她现在的日常生活不受限制，并且目前乳腺癌病灶没有再生长。
2、肺癌
在3例肺癌患者(患者 3、6 和 12)中，观察到接种WT1疫苗导致肿瘤标志物下降。在肺癌对化疗和放疗完全耐药的患者3中，绒毛膜胚胎抗原水平从接种WT1后立即开始下降2,048 ng/ml，并在第七次WT1接种后达到805 ng/ml。第二次WT1疫苗接种后，肺野中的肿瘤块消退了 。
在6号患者中，术后恢复正常范围的肿瘤标志物SLX又开始上升，表明残留肺癌重新生长。为此，进行了WT1疫苗接种。SLX 在第一次 WT1 疫苗接种后开始下降，并在第二次WT1疫苗接种后恢复并保持在正常水平 。WT1疫苗接种已重复约2 年，未出现明显不良反应。
12号患者在接种WT1后，肿瘤标志物SCC和CYFRA逐渐下降。
这三名患者(患者 3、6 和 12)在完成方案的三个初始注射后接受了重复的WT1注射，因为WT1疫苗接种被认为是有效的。
3、骨髓纤维化MDS
在患有骨髓纤维化MDS的患者13中，在第一次 WT1 疫苗接种后，反映外周血中白血病细胞数量的WT1表达水平 ( 7,12,13 ) 开始下降，并且出现白细胞减少症。
在患有MDS衍生性AML的14号患者中，白细胞从第一次WT1疫苗接种后的第二天(第0天)开始减少，并在第3天达到每μl 700个的最低水平。WT1之前的BM中白血病母细胞占50%但仅接种一次WT1疫苗后，随着WT1表达水平的下降，它们的表达量降低至11%。
4、新发急性髓系白血病患者
在5名血液学完全缓解的新发AML患者(20-24 号患者)中，观察到残留白血病细胞和/或 WT1 表达水平下降。在患者20中，BM中的残留白血病细胞逐渐从2.7减少到1.6，并进一步减少到0%，这与重复WT1疫苗接种期间WT1表达水平的降低相关。
其余4例 AML 患者(患者 21-24 )没有显微镜下可检测到的残留白血病细胞，但 WT1 表达水平异常，表明 BM 中存在持续残留白血病细胞(7、12、13))。重复接种 WT1 疫苗后，它们的 WT1 表达水平下降，表明残留白血病细胞减少。
23号患者在接种3次WT1疫苗后，WT1表达水平降至正常水平(<1 × 10 –3 )。
在21号患者中，WT1表达水平在注射3次WT1疫苗后恢复正常，但由于第四次WT1疫苗接种的延迟，WT1表达水平再次升高至异常水平，高于接种前的水平。然而，在第五次 WT1 疫苗接种后，WT1 表达水平再次恢复正常。这些发现强烈表明WT1疫苗接种导致WT1表达水平降低，即根除残余白血病细胞。与 MDS 患者相反，五名新发AML 患者均未表现出白细胞减少的证据，并且无论重复接种 WT1 疫苗，仍维持正常造血功能。
WT1肽抗原树突细胞疫苗治疗脑胶质瘤相关研究
目前，脑胶质瘤患者大多数采取手术联合放化疗的综合治疗，但预后仍旧不佳。由于免疫疗法的不断发展，医学研究者们开始研究采用注射肿瘤特异性抗原激活的树突状细胞(DC)疫苗进行治疗。临床I期和II期试验已证明DC疫苗治疗恶性胶质瘤的安全性和有效性。
日本信州大学医学院的Keiichi Sakai等开展一项研究WT1致敏的树突细胞疫苗治疗经标准治疗后复发的恶性胶质瘤患者的安全性和有效性的临床1期试验，并发表在《Journal of Neurosurgery》上。
纳入的研究对象均为经过标准治疗后复发、对放化疗抵抗而疾病逐渐进展的脑胶质瘤患者。采取WT1致敏或肿瘤自身抗原致敏的DC疫苗免疫治疗，每两周注射1次，5~7次为1个疗程。
选取10例脑胶质瘤患者接受DC疫苗治疗，其中男3例，女7例，包括恶性胶质瘤6例、间变性星形细胞瘤2例，星形细胞瘤1例，间变性少突胶质细胞瘤1例。
结果显示，7名患者接种了改良的WT1肽脉冲DC疫苗，2名患者接种了肿瘤裂解物脉冲DC疫苗，1名患者同时接种了肿瘤裂解物脉冲DC疫苗和WT1脉冲DC疫苗。5名接受WT1脉冲DC疫苗接种的患者的临床反应是疾病稳定。5名病情稳定的患者中，有2名的神经系统检查结果有所改善，并且 MR 图像显示肿瘤缩小。除注射部位出现1-2级红斑外，未发生严重不良事件。在接受WT1脉冲治疗的患者中接种疫苗后，WT1四聚体分析检测到WT1反应性细胞毒性T细胞。
这项WT1脉冲DC疫苗接种疗法的研究证明了治疗复发性恶性神经胶质瘤的安全性、免疫原性和可行性。
如何寻求树突状细胞疫苗治疗>>
目前，癌症疫苗中疗效及预防复发效果较为突出的当属树突状细胞疫苗及个性化新抗原疫苗等，在德国、日本也有树突状细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等，这是癌症患者治疗的新希望。
想寻求国内外治疗新技术帮助的患者，在经济条件允许的情况下，可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部进行初步评估。
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