免疫治疗(PD-1)无效或耐药后怎么办后怎么办,11类突破性癌症治疗方案为生命续航
免疫治疗又被称作癌症治疗的“第五支柱”。以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，是当前免疫治疗的“顶梁柱”，已经作为肺癌、胃癌、结直肠癌等众多常见癌症的标准治疗方案普遍应用着。
但耐药仍然是患者需要面对的难题。通常来说，免疫治疗比较理想的治疗时间在1~2年左右，但仍有接近50%的患者会在较短的治疗时间内耐药。那么，在发生了耐药之后，患者后续应当如何治疗呢?
我们为大家整理了11类PD-1耐药后的治疗策略，每一种都能够帮助患者在耐药之后再延长数个月乃至数年的生命。最末的两组策略当中更是包含了4种“后免疫治疗时代”的新希望，潜力很强大，大家可以多多了解与参考。
Plan.A、继续原治疗方案
适合:部分一线治疗缓慢耐药的患者
一部分对于PD-1抑制剂耐药的患者，继续使用原治疗方案(即不更换PD-1抑制剂)进行治疗仍然可以取得更长的生存期，比直接停药大约可以延长1年左右。这项数据来自于FDA一项统计了8项临床试验(涉及2600+患者)数据的分析研究，发现在PD-1抑制剂无效后仍继续用药的患者当中仍有19%有效，中位总生存期为24.4个月;彻底放弃PD-1的患者中位总生存期仅有11.2个月。
不过需要注意的是，这种策略仅适合一线免疫治疗后缓慢进展或局部进展的患者。如果患者发生了快速进展，即肿瘤病灶快速增大的情况，或者患者此时使用的免疫治疗方案已经是二线治疗的情况，并不适合继续原方案。
Plan.B、换用其它免疫方案
适合:仍然希望或需要使用免疫治疗的患者
对PD-1抑制剂耐药后继续使用原治疗方案仍可获得疗效的患者占比大约20%，而剩余超过80%的患者，可能就需要考虑其它治疗策略了。
其它PD-1抑制剂
如果患者使用某种PD-1抑制剂无效，换用另一种PD-1抑制剂还是有一定的可能性获益的。就比如2016年ASCO大会上报告的一项研究，有22例派姆单抗治疗无效的恶性黑色素瘤患者在后续治疗当中选择了纳武单抗，或纳武单抗+伊匹木单抗，或派姆单抗+化疗的方案，仍有45%的患者实现了疾病控制。
值得一提的是，派姆单抗是人源化单克隆抗体，纳武单抗是全人源单克隆抗体。人源化单克隆抗体当中包含大约1%~5%左右的鼠源部分，存在一定的免疫原性，可能会被人体免疫系统视为“异己”而消除，导致药效无法发挥;而全人源单克隆抗体全部来自人类，免疫原性更低，被免疫系统清除的风险更小，因此疗效发挥通常更完全。这可能是一些患者更换PD-1抑制剂后有疗效的原因。
CTLA-4
虽然同为免疫检查点抑制剂，但CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂的作用位点不同，两者之间不存在交叉耐药，患者对PD-1耐药之后可以尝试这类药物。
举例来说，PD-1耐药的恶性黑色素瘤患者，再换用伊匹木单抗的整体缓解率为16%，疾病控制率为42%。
PD-L1
PD-1和PD-L1是一对配体。与一款PD-1抑制剂耐药后更换其它PD-1抑制剂的思路类似，患者对于某款PD-1抑制剂耐药，可能本质上是免疫系统对药物当中“非人源”的部分产生了识别与排斥，导致药物被免疫系统清除而失去疗效，因此更换其它PD-L1抑制剂仍然是有获益的可能性的。目前针对这类思路，临床上尚缺乏比较大型的研究，但已经有了个别获益案例，大家可以提出来与医生讨论，仔细斟酌。
Plan.C、"免疫伴侣"
如果患者对于PD-1单药方案耐药，那么更换为免疫联合化疗、抗血管及其它“增敏剂”的联合治疗方案，也不失为一种延长疗效的好方法。
PD-1+放化疗/抗血管
适合:局部耐药、缓慢耐药等情况的患者
由于耐药分为多种情况，因此耐药后方案的选择也可以“随机应变”。举例来说，耐药后发生了局部进展(出现单个新发病灶，尤其以脑转移病灶居多)的患者，可以考虑联合放疗;仅出现肿标升高或进展缓慢的患者，可以考虑联合化疗、抗血管生成抑制剂等药物。
Ⅱ期Lung-MAP试验的子研究S1800A就验证了PD-1耐药(获得性耐药，治疗一段时间之后才耐药)患者，在确认耐药之后接受派姆单抗+雷莫芦单抗方案治疗仍然可能具有一定的疗效。这种疗效优势主要体现在总生存期方面(15.0个月 vs 11.6个月)。
"增敏剂"
适合:对免疫治疗无响应(原发耐药)的患者
大家都听说过放射增敏剂，在免疫治疗当中，也存在一些有潜力的“免疫增敏剂”。当这些药物与PD-1抑制剂联用的时候，一些原本对于PD-1抑制剂不响应的患者，也能达到临床缓解。
举例来说，医学家发现，在对于免疫治疗无响应的患者当中，AXL的表达会上调，因此AXL抑制剂成为了免疫“增敏剂”的候选之一;β-葡聚糖能够增强免疫细胞对癌细胞的杀伤力，因此也能够增强免疫药的疗效，在目前已有的临床试验当中对既往PD-1耐药的患者仍有47.6%的疾病控制率;BTN3A单抗也是一种可以使PD-1无效的患者再次取得疗效的“增敏剂”，已经有一些BTN3A单抗+PD-1的成功案例。
还有一些比较特殊的“跨界”联合用药。例如用于治疗2型糖尿病的二甲双胍，有些研究发现这款药物用于癌症患者时能够抑制癌细胞耗氧，进而改善了肿瘤病灶内环境，避免了病灶内缺氧状态对免疫细胞的抑制，从而提高免疫治疗的疗效。
总的来说，如果有机会接触到这些新药，且患者也符合“对免疫治疗无响应”这样的特殊情况，可以斟酌着尝试一下。
Plan.D、换用靶向方案
适合:携带某些特定的驱动基因突变的患者
如果患者携带某些特定的驱动基因突变，那么在对PD-1耐药之后转而使用靶向方案也是不错的选择。很多靶向药物的临床试验当中，成功入组并接受新药治疗的患者本身就是已经对PD-1与化疗耐药。
举例来说，在阿达格拉西布(Adagrasib，MRTX849)的Ⅱ期试验中，98%的受试患者都已经对化疗或PD-1/PD-L1抑制剂耐药。而这些患者在本项试验当中的整体缓解率达到了42.9%，接近80%的患者实现了疾病稳定(疾病控制率79.5%)。
讲到这里就不得不提一下，目前全球肿瘤医生网正在招募的很多靶向药物临床试验项目都是接受PD-1耐药患者入组治疗的，如果患者没有用过靶向药，但已经确认自己携带了驱动基因突变，或者还没有筛选过驱动基因突变，可以先尝试着申请临床试验。
如何申请靶向药临床试验?您可以扫描下方二维码，或联系医学部提交病历资料，即可申请进行病例筛查，判断是否有机会参与相关临床试验!符合入组标准的患者，我们将安排专业医学顾问，协助您申请入组。
Plan.E、尝试3类全新治疗策略
适合:很多患者都有机会用上这些新方案,部分方案可以与上文中其它方案共同应用
终于到了我们提到的两组关键性策略，相信大家已经非常期待了。当然，在介绍之前我们首先给大家打个“预防针”。下文中Plan.E与Plan.F提到的4类方案比较前沿，尚且没有获批，如果医生选择的治疗方案倾向于保守或严格遵照指南，很可能就不会给患者推荐了。
但目前已经有越来越多的研究证实了这些治疗策略的潜力，再加上越来越多患者获益案例的报道，我们认为有条件的患者完全可以试一试。
+肠道菌群
在癌症患者群体当中，一直有人在做一种乍一听像“玄学”的治疗：从这些免疫治疗获益患者处取得粪便，自己制作成胶囊药物并服下，并期望藉此提升免疫治疗的效果。这样的治疗看起来有些“不规范”，但是从效果上来看，很多患者认为他们确实从中获益了。
事实上，“服药”的患者渴望获得的是免疫治疗获益患者的肠道菌群。越来越多的研究发现，肠道菌群对于免疫治疗的疗效有巨大的、甚至是决定性的作用。
早在2018年，世界权威的学术期刊Science杂志上就曾刊登过针对接受PD-1抑制剂治疗的多类癌症患者的分析研究，证实肠道菌群在免疫治疗中展现出的决定性作用。2019年时，Science杂志再次刊发相关的文章，为“微生物+免疫”的治疗方案又添佐证。
2020年8月13日，Science杂志再次刊发重磅文章，证实在肠道细菌的辅助之下，免疫治疗的有效性可以提高四倍!
肠道菌群即生活在人类肠道内的微生物(如细菌等)。它们与人类共生，在人体内构成了一个“生态系统”，支持并维持着人类的正常生理过程。人体内的细胞数量约为30亿个，而微生物的数量则可达到38~39亿个。
每个人的肠道菌群都由不同类型、不同占比的细菌(包括益生菌和条件致病菌)菌群构成。而通过“粪菌移植”，将一个人的肠道菌群“改造”成另一个更加理想的样子，就能够实现改变人的肠道健康，甚至改变免疫治疗响应情况的目的。
目前临床上已经有了专门针对癌症患者的益生菌补充项目。通过分析癌症患者的标本与健康供者的标本之间的匹配度，查“漏”补“缺”，有针对性地补充患者体内缺乏的益生菌类型。并根据已有的研究和统计结果，改善患者肠道菌群的组成，达到增强各类治疗方案疗效的目的。
如果癌症患者希望提升免疫治疗的响应率，其实也不一定要冒着风险自制“粪便药丸”，可以尝试着寻求专业机构的帮助。关于这方面，大家可以联系全球肿瘤医生网医学部了解详情。
+TILs
TIL的全称是Tumor Infiltrating Lymphocytes，即肿瘤浸润淋巴细胞，是一类深入肿瘤组织间质中的、具有更强杀伤能力的淋巴细胞，主要类型包括T细胞和NK细胞等。
TILs联合PD-1抑制剂，共同治疗PD-1耐药患者的适应症，是TILs目前最关键的在研适应症之一。在一项收录于Nature Medicine的研究中，使用纳武单抗+TILs方案治疗纳武单抗耐药的非小细胞肺癌患者，仍有23%的患者实现临床完全缓解，且绝大部分患者(84.6%)都实现了肿瘤负荷的降低。
TILs是一类能够深入肿瘤组织的免疫细胞，而PD-1抑制剂的原理就是通过切断癌细胞对免疫细胞的抑制效果(即阻断PD-1与PD-L1这对配体的结合)，来“解放”免疫细胞的杀伤能力。因此，TILs与PD-1抑制剂天然就可以联合用于抗癌，并且实现更加强大的“杀癌”效果。
但同样的，伴随着更强的杀伤力，这一组合疗法也可能会产生更加严重的不良反应。不过好在，上述试验当中，医生预估的严重不良事件发生率应当在17%以内，而实际统计得到的发生率仅有12.5%，安全性可控。
目前正在进行临床试验或作为辅助手段进行应用的TILs疗法很多，有需求的患者同样可以联系全球肿瘤医生网医学部获得帮助。
+溶瘤病毒
溶瘤病毒这个名字，有些患者可能曾经有所耳闻。随着医学技术的发展，研究者们发现并研究了一些特殊的病毒。通过谨慎的筛选，以及一些必要的基因修饰，这些病毒摇身一变成为了人们抗癌的有力武器——“溶瘤病毒”。
在2022年ASCO大会上曾经公布一项研究结果，使用溶瘤病毒T-VEC联合PD-1抑制剂，治疗PD-1耐药的患者。整体来说，如果患者在既往PD-1抑制剂治疗当中获益的时间比较长，那么后续使用PD-1+溶瘤病毒的缓解率也会更高，最高可以达到46.7%(以PD-1作为辅助治疗手段且无病生存期≥6个月的患者)。
溶瘤病毒算是一种“以毒攻毒”的抗癌“黑科技”，目前国家药监局已经出台了相关的指导原则，大家可以加强关注。
Plan.F、癌症疫苗
适合:部分特殊靶点阳性的患者
癌症疫苗是继CAR-T疗法之后，癌症免疫治疗的又一种热门新疗法。例如Tedopi是一种新抗原疫苗，用于PD-1耐药(治疗失败)的Ⅲb及Ⅳ期HLA-A2阳性的患者，对于生存期的改善非常显著(11.1个月 vs 7.5个月)。
现在正是癌症疫苗发展迅速的时期，在研产品众多，也已经有一些新抗原癌症疫苗产品投入了临床试验当中，正在招募受试患者，就比如正在招募Ⅳ期非小细胞肺癌患者的Neo-DCVac。希望尝试这项临床试验的患者，可以联系全球肿瘤医生网医学部进行申请。
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