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CAR-T细胞疗法治疗骨髓瘤、淋巴瘤、白血病等血液肿瘤热门靶点大汇总

2024-02-06174

  CAR-T细胞疗法治疗骨髓瘤、淋巴瘤、白血病等血液肿瘤热门靶点大汇总

  嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法的出现,改变了血液恶性肿瘤的治疗格局,特别是在复发/难治性(R/R)B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多发性骨髓瘤(MM)等方面,取得了令人惊艳的疗效!

  目前,有七种不同的CD19靶向和三种BCMA靶向的CAR-T产品,已获批上市,用于治疗处于不同分化阶段的异常B细胞恶性肿瘤等。此外,也有其他靶点不断在探索用于血液肿瘤的治疗。下面小编汇总了CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗领域的一些热门靶点,以供大家参考!

  CD19:针对B细胞恶性肿瘤

  CD19是B细胞恶性肿瘤(包括B-ALL和NHL)中最重要的靶抗原之一,在滤泡性树突状细胞、正常B细胞表面也有表达,但在其他组织及血液细胞中无表达,因此被认为是CAR-T细胞治疗B细胞恶性肿瘤的理想靶点。迄今为止,已有七种抗CD19 CAR-T细胞产品获批上市(美国4款,中国3款),用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、B细胞急性淋巴细胞白血病。

  已获批CD19 CAR-T药物

  靶向CD19获批上市的CAR-T细胞疗法

  1、Kymriah:适用于复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(B-ALL)患者,中位随访时间为4.8年。结果显示,超过60%的患者获得完全缓解(CR),总生存期(OS)达10.5个月。

  2、Tecartus:用于复发或难治性套细胞淋巴瘤,2期ZUMA-3临床研究,共纳入55例既往接受其他治疗无效者,其中27%为高危人群,患有BCR-ABL1易位。结果显示,56%的患者实现了CR。其中,之前接受过博纳吐单抗(blinatumomab)治疗的患者中,60%的患者达到了CR,或完全缓解伴不完全血液学恢复(CRi)。

  3、Yescarta:对治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤/滤泡细胞淋巴瘤具有优越的疗效,中位OS(总生存期)达到25.8个月。

  4、Kymriah:适用于复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤,中位OS达11.1个月。

  AT101:更靠近CD19靶点,ORR达91.7%

  AT101是一款新型CAR-T细胞疗法,可通过一种新型抗体靶向更靠近细胞膜的CD19,具有快速结合及解离速率,从而获得非重叠耐药机制和更高功效,适用于滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)等多款非霍奇金淋巴瘤(NHL)。

  在第65届ASH年会上,公布了“AT101治疗复发或难治性(r/r)B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)”的I期临床研究结果。该研究共纳入12例r/r B细胞NHL患者,其中7例为漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、3例为滤泡性淋巴瘤(FL)、1例为套细胞淋巴瘤,中位年龄为62.5(39-84)岁,这些患者至少接受一种标准疗法复发或难治,ECOG表现状态为0-1(其中9例ECOG评分为1,3例为0)。清除淋巴细胞后,接受了三次递增剂量的AT101。

  治疗后结果显示,对治疗有反应的10例患者中,其客观缓解率(ORR)达91.7%(95% CI,56.2–97.0)。

  在治疗第1个月时,ORR为83.3%(95%CI,51.6-97.9),8例患者观察到CR(66.7%)。

  在治疗第3个月,11例仍存活的患者中,其中8例有反应的患者均达到CR(72.7%)(95%CI,43.6-92.1)。

  值得注意的是,在接受活性剂量AT101(DL-2和DL-3)的患者(n=6)中,CR为100%。总之上述结果表明,AT101的早期反应惊艳!

  图1 AT101治疗前后PET/CT对比

  CAR-T细胞疗法AT101治疗淋巴瘤的效果

  ▲图源“BMC”,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除

  注:10号患者在接受AT101治疗前、治疗1个月后的PET/CT图像,显示出完全的代谢反应。

  国际前沿T疗法的临床试验正在进行时

  目前正急招T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、间皮瘤等多类癌种!申请流程如下:

  1、按要求将近期病理结果、病历资料等,提交至医学部;

  2、医学部初步评估后,匹配合适的临床试验;

  3、向相应的试验中心,提交患者病历资料;

  4、评估通过后,协助患者参加相应的临床试验。

  BCMA:针对骨髓瘤

  “BCMA”即“B细胞成熟抗原”,是一种肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族成员的膜蛋白,主要在终末分化的B细胞表面表达,故在血液肿瘤治疗方面具有广阔的潜力,尤其是在部分多发性骨髓瘤(60%~70%)的癌细胞上高表达,因此是目前治疗多发性骨髓瘤的热门靶点之一。

  已获批BCMA CAR-T药物

  目前已获批的BCMA CAR-T药物共有三款,主要针对复发或难治性多发性骨髓瘤(详见下表)。比如作为全球首个获批上市的BCMA CAR-T细胞疗法——Abecma,在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤方面,整体缓解率高达71%,完全缓解率为39%。

  已上市的靶向BCMA的CAR-T细胞疗法

  HRC0202:针对多发性骨髓瘤,最佳ORR达71.4%

  国际知名期刊《Nature》报道了一项“HRC0202治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)”的临床研究结果,本次研究共纳入7例复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)患者,最佳总体缓解率(ORR)为71.4%(5/7),3例患者达到严格的完全缓解/完全缓解(sCR/CR),在所有患者中均未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。总之,上述结果表明CAR-T细胞疗法在复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)治疗方面,取得了显著进展。

  图 1 HRC0202输注后的临床总体反应

  CAR-T细胞疗法HRC0202治疗多发性骨髓瘤的数据

  ▲图源“《nature》,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除

  注:上图显示了HRC0202输注后,患者的临床总体反应和随访情况。每个条柱代表了一个单独的患者和相应的数字,不同的颜色代表不同的临床反应。

  血液肿瘤其他在研靶点

  图2 血液系统恶性肿瘤的潜在治疗靶点

  血液系统恶性肿瘤的潜在治疗靶点

  ▲图源“frontiers”,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除

  CD5:针对T细胞恶性肿瘤

  CD5在大约85%的T细胞恶性肿瘤[如T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)]中表达,研究表明,抗CD5CAR-T细胞可以有效消除恶性T细胞。

  在一项I期临床试验中,一名中枢神经系统(CNS)浸润的难治性T-LBL患者,在接受抗CD5CAR-T细胞治疗4周内,达到完全缓解(CR)。

  CD7:针对T淋巴细胞白血病

  在95%的T淋巴细胞白血病(T-ALL)患者中高表达,是治疗T-ALL的理想靶点。

  一项I期临床试验中,20名复发或难治性(R/R)T-ALL患者接受了供体来源的抗CD7CAR-T细胞输注。结果显示,90%的患者获得了完全缓解(CR)。

  CD20:针对非霍奇金淋巴瘤

  在超过90%的B细胞淋巴瘤中过度表达,是CD20阳性B细胞淋巴瘤的有吸引力的靶点。

  在1/2期临床试验中,17例复发或难治性(R/R)非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者,在接受抗CD20 CAR-T细胞治疗后,54.5%的患者达到完全缓解(CR),12名患者仍处于缓解状态,中位随访时间为20个月。

  CD30:针对霍奇金淋巴瘤

  CD30在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中高表达,并在经典霍奇金淋巴瘤(HL)中普遍表达。特别是,CD30在正常T细胞上受到限制性表达。因此,CD30是这些淋巴瘤亚型的理想靶标。

  在中国的一项临床试验中,输注第三代抗CD30 CAR-T细胞后,6名HL患者中有5人达到CR,其中3名患者长期缓解持续>24个月。

  CD138:针对多发性骨髓瘤

  CD138在多发性骨髓瘤(MM)细胞上高表达,并促进其存活和增殖。

  在一项小型临床研究中,5名患者接受了抗CD138 CAR-T 细胞治疗,其中4名患者出现临床反应,并保持稳定≥3个月。

  GPRC5D:针对多发性骨髓瘤

  GPRC5D是一种七通道膜蛋白,属于孤儿G蛋白偶联受体家族,所有这些受体都缺乏已识别的配体。与正常浆细胞相比,多发性骨髓瘤(MM)细胞表达显著更高水平的GPRC5D mRNA和蛋白,而且重要的是,MM患者的浆细胞在接受免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂或CD38-治疗后继续表达GPRC5D。

  GPRC5D靶向CAR构建体MCARH109目前正在临床研究(NCT04555551)中,在12例接受治疗的复发/难治性MM患者中,治疗后经过为期13周的中位随访,83%的患者至少有最低限度的反应,75%的患者保持无进展,治疗期间未观察到剂量限制性毒性。此外,6名在BCMACAR-T治疗后,出现复发的患者对MCARH109有反应,其中两人达到了严格的CR。

  小编有话说

  以CAR-T疗法为代表的细胞免疫疗法的出现,为肿瘤患者带来了新的希望,得益于CAR-T疗法,让很多难治性、复发性血液系统恶性肿瘤获得了持续缓解,甚至存在“临床治愈”的希望。

  截至2023年,ClinicalTrials.gov数据显示,全球免疫细胞治疗的临床研究超过2000项,其中,中国的免疫细胞治疗临床研究占全球的1/3,已成为仅次于美国的第二大市场。据悉,目前国内共有24家企业布局CAR-T疗法,除复星凯特外,还有传奇生物、驯鹿医疗、信达生物、科济生物、西比曼生物、药明巨诺等。小编也期望,随着更多靶点的开发,能让越来越多的晚期癌症患者获益!如果您也饱受血液系统恶性肿瘤困扰,且想寻求CAR-T疗法的帮助,可将近期病理结果、治疗经历等,提交至医学部,进行初步评估。

  参考资料

  [1]Marhelava K,et al.CAR-T Cells Shoot for New Targets: Novel Approaches to Boost Adoptive Cell Therapy for B Cell-Derived Malignancies. Cells. 2022 May 31;11(11):1804.

  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9180412/

  [2]Zhang,Y,et al.Safety and efficacy of a novel anti-CD19 chimeric antigen receptor T cell product targeting a membrane-proximal domain of CD19 with fast on- and off-rates against non-Hodgkin lymphoma: a first-in-human study.Mol Cancer,200 (2023).

  https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01886-

  [3]https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.927153/full

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