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重磅!针对多种儿童实体肿瘤的CAR T细胞疗法横空出世!

来源:全球肿瘤医生网2019-02-19 11:04

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世卫组织资料显示,恶性肿瘤已成为儿童第二大死因。短短5年,中国城市儿童肿瘤的发病率上升了18.8%,每年新增的40000例, 远高于发达国家。更加令人难过的是,相比成人癌症,儿童患儿群体仍是一小部分,患有复发性小儿实体瘤和中枢神经系统恶性肿瘤的患者几乎没有治疗选择,并且经常死于疾病。

近两年,嵌合抗原受体(CAR)T细胞在治疗复发性小儿急性淋巴细胞白血病方面取得了巨大成功,但尚未转化为治疗实体瘤。主要是由于缺乏可以安全靶向的实体瘤上的特异性抗原。

一项新的研究结果显示,新型实验性CAR T细胞疗法可能具有治疗几种类型儿童癌症的潜力。

这种CAR-T疗法用于结合癌细胞表面上称为B7-H3的蛋白质,旨在根除几种不同小鼠模型中儿童癌症的根除肿瘤,包括尤文肉瘤、横纹肌肉瘤和髓母细胞瘤。

该研究结果于1月17日在国际重磅癌症期刊《Clinical Cancer Research》中报道。

重磅!针对多种儿童实体肿瘤的CAR T细胞疗法横空出世!

 

该研究的首席研究员,斯坦福大学医学院儿科血液学肿瘤学系主任Robbie Majzner说,这种治疗方法尚未在人体中进行测试,但很快就会进入临床试验阶段。

CAR-T疗法难题:识别癌细胞上难以捉摸的靶标


迄今为止,已证明CAR T细胞治疗仅对白血病和淋巴瘤等血癌有效,并且这些治疗仅靶向在一些特定癌症中高表达的抗原。

比如,已被FDA批准的两种CAR T细胞疗法Yescarta和Kymriah分别用于治疗白血病和淋巴瘤。两者的原理均为将患者的T细胞进行基因修饰表达一种旨在靶向抗原CD19的嵌合抗原受体(CAR),CD19是一种表达于多种血液肿瘤细胞表面的抗原蛋白,包括B细胞淋巴瘤和白血病细胞。第三个靶向称为BCMA的抗原的 CAR T细胞疗法预计将在今年晚些时候被批准用于治疗多发性骨髓瘤(蓝鸟公司)。详情点击:一文总览癌症的CAR-T细胞疗法


重磅!针对多种儿童实体肿瘤的CAR T细胞疗法横空出世!

 


▲2年前接受CAR-T治疗的Layla(左),至今没有复发(图片来源:The Independent)


重磅!针对多种儿童实体肿瘤的CAR T细胞疗法横空出世!

 


▲2年前接受CAR-T治疗的Kaitlyn,至今没有复发(图片来源:Time)

这些治疗方法目前已经证实可以诱发的显着反应 - 即使是生存期仅仅几个月的晚期癌症患者也可以完全根除,在某些情况下强烈响应持续数月甚至数年,并且,总的来说,这些CAR T细胞疗法引起的副作用已经证实在“临床上可以控制”。医学界一直希望CAR T细胞可以为更多的实体肿瘤开发!

然而,CAR T细胞具有重要的局限性。一是它们的靶抗原必须位于癌细胞的表面,可以让T细胞的基因工程受体 - 嵌合抗原受体(CAR)-可以与之结合。其之所以在血液瘤中疗效显著,是因为血液瘤的肿瘤细胞有着祖传的靶点——CD19(只存于肿瘤细胞中而不存在于正常细胞),我们可以轻易的依靠这个靶点带领CAR-T细胞找到癌细胞,消灭癌症。

二是CAR T细胞不像传统药物,它们可以在身体中释放出可以杀死许多细胞的强大免疫反应。因此,CAR T细胞疗法会特别关注对健康组织损伤的风险。

但是实体瘤中并没有这么明显的只存在于癌细胞中而不存在于正常细胞中的靶点。因此,这给CAR-T治疗实体瘤带来了非常大的困难。

B7-H3:一种全新的“泛癌抗原”横空出世!


值得振奋的是,近日来自斯坦福医学院的Majzner教授团队研发了全新一代针对实体肿瘤的CAR-T疗法,这种特殊的CAR T细胞疗法之所以被誉为最有希望的疗法之一,是因为它靶向一种在很多实体肿瘤中高水平存在的抗原--B7-H3,包括一些儿童癌症。


重磅!针对多种儿童实体肿瘤的CAR T细胞疗法横空出世!

 


研究性CAR T细胞疗法已经在几种类型的儿童癌症的小鼠模型中显示出前景,包括髓母细胞瘤。图片来源:国家癌症研究所

他们筛选了388例儿童肿瘤的标本进行检测。结果显示,84%的样本(肿瘤细胞)中都存在B7-H3。其中70%的样本中B7-H3的含量都非常高。包括尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤和髓母细胞瘤以及特别难以治疗的脑干肿瘤(DIPG)

随后,Majzner教授跟他的团队通过基因编辑技术,形成了新一代CAR-T细胞——B7-H3 CAR-T。

紧接着,研究人员们就迫不及待的在小鼠身上展开了试验。他们将人体的肿瘤细胞移植到小鼠体内,形成多个儿童癌症的小鼠模型。并对这些小鼠模型分别进行B7-H3 CAR-T细胞治疗和CD-19 CAR-T的对照组。

大家都惊呆了!Majzner教授说:“肿瘤就这样消失了。”

与对照组相比,B7-H3 CAR-T 明显抑制了小鼠肿瘤细胞的生长,大大延长了小鼠的生存期。经过治疗,实验组小鼠的存活率几乎达到了100%!

重磅!针对多种儿童实体肿瘤的CAR T细胞疗法横空出世!

 


蓝色为B7-H3 CAR-T;红色为CD-19 CAR-T。左图为肿瘤面积;右图为小鼠生存率

骨肉瘤

在手术切除的骨肉瘤小鼠模型中,B7-H3 CAR-T细胞也能有效的清除扩散到肺部的肿瘤细胞,大大延长生存期。

重磅!针对多种儿童实体肿瘤的CAR T细胞疗法横空出世!

 


蓝色为B7-H3 CAR-T;红色为CD-19 CAR-T。左图为肿瘤面积;右图为小鼠生存率

脑瘤

不仅如此,就连一般药物无法跨越的血脑屏障,令人闻风丧胆的脑癌,B7-H3 CAR-T细胞依旧不在话下,在髓母细胞瘤的小鼠中,B7-H3 CAR-T组小鼠的病灶几乎被完全清除,而对照组小鼠的肿瘤迅速进展扩散。

重磅!针对多种儿童实体肿瘤的CAR T细胞疗法横空出世!

 


左边为接受B7-H3 CAR-T治疗小鼠;右边为CD-19 CAR-T治疗小鼠;图中红蓝色为小鼠肿瘤

迄今为止,关于B7-H3 CAR T细胞疗法的数据令人鼓舞,并且没有报告治疗相关的严重副作用。

人体临床试验的开展


随着早期临床试验的计划,很快就会对B7-H3 CAR T细胞的潜在临床价值进入人体临床试验。

Majzner博士表示斯坦福大学的B7-H3 CAR T细胞的首次试验将在成人脑癌中进行,其他研究小组在CAR T细胞早期临床试验中所做的相似,他们计划将治疗直接用于大脑,可以改善其治疗效果,并控制副作用。随后也会对儿童癌症进行一系列试。

写在最后


我们可以看到,近年来,不论是两种总体缓解率都能达到80%以上CAR-T疗法,还是新一代CAR-T疗法,以及靶向治疗如大名鼎鼎的LOXO-101和免疫治疗PD-1,都在加大对儿童肿瘤的研发,也取得了很大进展,给更多晚期癌症患儿带来新的希望!

延伸阅读:

重磅新数据!针对17种肿瘤的传奇抗癌药LOXO-101公布新数据,这次有效率高达93%!

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① 腹主动脉周围罕见恶性肿瘤

重磅!针对多种儿童实体肿瘤的CAR T细胞疗法横空出世!

 

② loxo-101治疗两年后重返校园


Rossy需要提醒大家的是,目前对于这类新的疗法,并不是适合所有的癌症患者,大家需要理性对待,标准治疗失败的患者可以根据自己的综合情况考虑,另外,关于肿瘤的最新进展,有些尚未在国际上发表,只能通过与国内一流的肿瘤专科医院以及国际知名的癌症中心专家沟通才能了解,感兴趣的肿瘤患者可以先请权威的肿瘤专家进行会诊,咨询自己的病情有没有更好的治疗方案,是否有新的有效药物临床试验可以参加等。在此,Rossy为大家推荐几位权威专家:

权威专家为您的治疗保驾护航

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Richard M. Stone, MD

科 室:内科

职 称:哈佛大学医学院内科教授

就职医院:丹娜法伯癌症研究院

擅长领域:白血病,骨髓增生异常综合征,骨髓增值性疾病的诊断和治疗

重磅!针对多种儿童实体肿瘤的CAR T细胞疗法横空出世!

 

Caron Jacobson

医学博士,丹娜法伯免疫效应细胞疗法项目医学总监

重磅!针对多种儿童实体肿瘤的CAR T细胞疗法横空出世!

 

刘秋玲

原武警总医院儿科主任

主任医师,教授,硕士研究生导师

出诊时间:周三、周四上午 原武警总医院儿科

会诊流程:

1、患者提供完善病历资料

2、整理翻译病例资料,提交至会诊医院

3、权威专家会诊,提供会诊报告

4、翻译会诊报告,由专家为患者解读

5、根据专家建议,提供后续服务

申请电话:全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)

申请邮箱:doctor.huang@globecancer.com

重磅!针对多种儿童实体肿瘤的CAR T细胞疗法横空出世!

 

参考资料:

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/01/17/1078-0432.CCR-18-0432#

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2019/car-t-cell-childhood-cancers

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