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PD-L1表达作为免疫反应预测指标的可靠程度究竟如何

来源:全球肿瘤医生网2017-11-13 14:10

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在美国,卵巢癌是妇科恶性肿瘤中死亡率最高的一种,每年有超过22,000例卵巢癌新发病例被确诊,超过14,000人死于该疾病。尽管采取积极地手术和辅助化疗手段,晚期卵巢癌(III或IV期)的五年生存率仍不足25%。80%以上的卵巢上皮癌患者在首次治疗时病情能够得到缓解,但她们中的大部分最终还是会复发。由于疾病逐渐向耐化疗药方向发展,所以复发一般意味着不良的预后。因此,通过了解卵巢癌的免疫环境并利用免疫治疗的力量来改善卵巢癌的结局是非常有必要的。

虽然癌症治疗的新方法有很多,从癌症疫苗到过继性免疫细胞疗法等等,但是免疫检查点抑制剂已经带来了癌症治疗的新转变(表1,见备注),这种治疗方法基于一个事实:在化疗难治型的恶性肿瘤中也存在肿瘤持续至完全消退的现象。

目前有三种主要方法可以预测免疫检查点抑制剂的疗效:(1)免疫效应细胞对肿瘤细胞的可接触性(2)免疫检查点通路在抑制抗癌免疫中的作用(3)新抗原的数量,也称作突变负担。第一种方式通常要看是否存在肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)或免疫效应细胞的比例(表2,见备注)。第二种方式还不太明确,因为虽然有很多方法用于标志物的评价,但是目前还没有鉴别出一种确切的标志物。目前认为肿瘤细胞表达的PD-L1作为一种生物标志物在鉴别癌症方面比PD-1/PD-L1抑制剂更敏感。局部肿瘤微环境在卵巢癌中的重要性的证据出现在2003年,当时发现有T细胞浸润的治疗无效性肿瘤的中位生存期、总生存时间均比无T细胞浸润肿瘤的要长,且差异有统计学意义。(有T细胞的中位生存期为22.4个月而无T细胞5.8个月,有T细胞的总生存时间为50.3个月而无T细胞18个月)1(参考文献1)。

不过,随着研究的深入,我们除发现有无T细胞会有影响外,T细胞的类型也会影响预后。调节性T细胞(Tregs)能够降低肿瘤预后,是多因素分析中预测死亡风险增加的指标。此后多项研究证实免疫抑制与免疫效应细胞的比例是影响卵巢癌临床预后的重要因素。对卵巢癌的免疫应答似乎因癌症的组织学亚型而异。分级较高的浆液性癌(恶性程度高)可能与对预后有利的浸润肿瘤的淋巴细胞反应有关。根据TIL和PD-L1对不同卵巢癌病理亚型进行分级发现,I型更常出现在高分级浆液性癌中,而IV型更常出现在其他的组织学亚型中。

Hamanishi及其同事是第一个报道卵巢癌细胞中PD-L1的高表达与癌症的差预后相关的。低PD-L1的肿瘤患者五年生存率为80.2± 8.9%,而高PD-L1的肿瘤患者五年生存率仅为52.6±7.7%,差异有统计学意义;PD-L2的表达也与较差的预后相关,但结果尚无统计学意义。PD-L1的高表达与细胞毒性T细胞的降低有关,从而推断PD-L1的表达会通过抑制T细胞的浸润引起了免疫抑制的微环境。尽管PD-L1表达与生存率呈负相关,但是PD-L1表达和TIL是独立的影响预后的因素。在临床前模型中,可以通过干扰素γ(通常由TIL产生)和化疗药物诱导PD-L1的表达,这表明免疫抑制环境存在平衡。PD-1/PD-L1阻断能够引起同源卵巢癌小鼠模型中卵巢肿瘤的消退,进一步验证了该调控途径的重要性2(参考文献2)。

PD-L1的表达并不只存在于肿瘤细胞中,在抗原呈递细胞、T细胞和B细胞等免疫细胞中均有表达。最近的研究显示,PD-L1并不是由卵巢癌细胞表达的,而是由卵巢癌组织中的巨噬细胞表达的,在这种情况下,巨噬细胞相关的PD-L1表达是有利预后的标志。这个研究与上一个研究得出结果的差异可能是由于所用的抗体不同导致的,但是它们都反映了对PD-L1表达及其在卵巢癌预后中的作用的认识。PD-L1的表达可能是肿瘤细胞对化疗药物的刺激做出反应的标志物,也可能是PD-L1能够抑制免疫抑制细胞(即Tregs)的活性,使免疫微环境达到平衡并向有利的方向倾斜。因此,在单独细胞实验的条件下评估PD-L1在癌症细胞中的表达尚不能完全预测卵巢癌的免疫应答和免疫检查点阻断的效果3(参考文献3)。

(总结:长时间处于活化状态的T细胞会产生PD-1,PD-L1是由癌细胞表达的,当PD-1和PD-L1结合时,会抑制T细胞的活化,使肿瘤细胞从免疫系统中逃脱存活下来,免疫检查点抑制剂类药物,可以解除这种作用,让免疫细胞重新恢复工作,消灭癌细胞。但是由于不同文献中对PD-L1究竟是由什么细胞表达的尚存疑虑,而且目前涉及到PD-L1的研究都停留在实验室阶段,所以作者最后得出结论是目前研究不能完全评估PD-L1是否能够作为生物标志物。)

 

  
 
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