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    热点资讯：2021年9月最新肿瘤药物临床试验招募汇总,大量靶向/免疫治疗药物临床试验招募进行中,癌症肿瘤免费用药的机会不容错过
    当前临床试验项目较多，覆盖各大常见癌种、各类常见与罕见靶点，包括了化疗药物、靶向治疗药物、免疫治疗药物及细胞免疫治疗等多种类型。 查看全文>

    NTRK基因解读

    NTRK基因解读


    NTRK1于1982年被Mariano Barbacid团队在一次原癌基因的筛选实验中被发现，当时这项研究表明，TPM3-NTRK1融合蛋白具有很强的细胞转化能力从而促进肿瘤细胞的生长。1989年前后，研究人员陆续鉴定出TRK家族的三个成员TRKA、TRKB、TRKC。随后，TRK家族蛋白在不同的肿瘤中又被鉴定出多种多种融合形式。 肿瘤和基因是有密切关系的，NTRK是基因叫法，TRK是蛋白的叫法（NTRK基因编码的TRK蛋白）。
    神经营养因子受体络氨酸激酶（NeuroTrophin Receptor Kinase，NTRK）家族包括，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达 。

    什么是NTRK基因融合

    什么是NTRK基因融合


    3个TRKs蛋白很少在神经组织外表达，但是3个基因融合导致的3个TRK受体结构激活被认为是泛癌种的致癌因素（致癌基因）。 总的来说，NTRK基因的融合促进了肿瘤的形成，NTRK基因融合将导致NTRK基因家族成员（NTRK1、NTRK2、NTRK3）与另一个不相关的基因融合在一起。TRK融合蛋白将处于持续活跃状态，引发永久性的信号级联反应，驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长。 其中NTRK基因的3部分发生了包含催化酪氨酸激酶域、与相关基因5部分的内框融合，驱动基因表达，促进蛋白二聚体化等变化，这与ALK和ROS1基因融合的致癌原理类似。
    TRK蛋白可与神经营养因子结合，进而诱导TRK受体二聚体化、磷酸化，并且 TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌症生长。TRK抑制剂的原理就是

    NTRK基因融合发生率和伴侣分布

    NTRK融合概率

    NTRK基因融合可见于多个儿童和成人肿瘤组织中。总体而言，具有NTRK基因融合的实体瘤很少见，整体阳性率为 0.3%[4]。相比成年患者，儿童患者NTRK基因融合阳性率相对较高，分别为0.28%和1.34%；发病率随着年龄的降低而增加，5岁以下儿童的NTRK基因融合阳性率最高，为 2.28%。NTRK基因融合在常见肿瘤类型中的发生率较低，如肺癌、结直肠癌、黑色素瘤和肉瘤的NTRK融合阳性率都低于5％。但在罕见肿瘤中，如分泌型乳腺癌、唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤，NTRK基因融合阳性率较高，可达75％以上[5]。

    拉罗替尼这款“传奇”神药有个硬性条件，患者体内必须含有NTRK基因融合，并且只能是融合，NTRK突变或扩增都不适合。NTRK基因融合在医学上比较罕见，出现3种情况可以做NTRK基因融合的检测： 1.不存在其他驱动基因癌基因突变 当所有的实体瘤除了NTRK基因融合之外，不存在其他驱动基因癌基因突变的时候，可以试试检测，或许有一线生机。而NTRK基因融合取决于肿瘤的类型，常见高频NTRK基因融合（儿童肿瘤及罕见肿瘤等）。 2.传统治疗方法无效 用传统治疗方法不能治愈的患者，患者传统治疗方法对患者身体损伤太大的情况下建议做NTRK基因融合。 3.有明显疗效 在使用拉罗替尼治疗后有明显进展的患者，应该进行NTRK基因融合并确定是否耐药突变，如果有耐药突变的情况，可以尝试使用二代TRK抑制剂。 癌症在发病早期往往很难排查出来，尤其是罕见的癌症。NTRK基因融合虽然很可怕，但始终是较为罕见的，患者群体主要是儿童，不必过分担忧。同时，TRK抑制剂也给患者在治疗上带来很大的信心。

    NGSICHISHPCR
    能够检测的不同 陆合检测所有NTK和ros1基因的融合，NGS是检测NTBK基国融合的所有可能变异的方式，BNA-NGS还可以检测到ROS1融合伴侣和其因重排的位置。可能检测到由NTK和ROS1基因编码的蛋白质，但需要其他测试确认，仅用作筛选工具，需要其他方法来确认基因融合，Pan-TK抗体可以检测到三个NTRK基因中任何一个编码的蛋白质的存在，但 无法区分野生型和融合蛋白。可以检测NTRK和BOS1融合体，具体取决于所使用的探针；每个NTHK基国需要不同的探针。对于ROS1融合检测，使用双色“可分开”探针，需要多个引物对才能检测基因融合：由于在测试时基因重排的位置未知，因此需要多个引物组，每个融合变体一组
    可掌性可靠性取决于所用的检测力法，不同的NGS面板针对序列的不同区域。并且检测之间的覆盖深度不同。不同试验之问对肿瘤含量的要求也可能不同。以高特异性和高灵绩度检测TBK和ros1 蛋白，据报道，Pan-TK抗体对TRK蛋白 具有95-100%的墩感性和高达100%的 特异任。ROS1抗体具有100%的微感性 和70%至100%的特异性，具体取决于 用干定义阳性的阈值。可能出现假阳性或闭性。可靠 性取决于所忙用的探计。由于 复杂的染色体易位和无功能融 合蛋白的检测，存在假阳性结 果的风险，在某些情况下。假 团性结果可能会超过10%。对已知的基因融合可靠，测试ROS1融合时需要FISH确认。在正常肺组织中可检测到ROS1表达未经FISH证实，PCR检测不足以特异性检测B051阳性肺癌。
    优点可以发现多种融合并评估多个可行且 标，根据所便用的测定，KGS可以评估多 个和新型融合伴侣，同时保留有限的组 织。RNS测序专注于编码序列。而不是内 含子，适用于毕因融合检测低成本且容易获得，Pan-TRK抗体可检测TSK A,BC蛋白，时间为1-2天。使用分离探针可以检测与未知伴侣的融合低成本，高灵融度和特异性
    不足可能无法识别所有NTRK/BOS1基因融合体。BNA-NGS受内含子大小限制，RNA-NGS适用于基因融合检测，但可能受RNA质量的限制。无法可靠地区分正常蛋自质表达和基因重排产生的蛋白质，IBC可以检测野生型和融合TBK和ROS1蛋白，从而可能导致假阳性。对于选及TRKC的融合，也可能存在假阴性的风险，因此，需要正交 技术未确认基因重排的存在。常规FISH可能需要多次测试才能检制NTRK融合对于常规FISH,目标序列必须已知，井且NTKK1,NTGK2和 NTRE3否要进行三个单独的测 试。板据易位的类型，也可能 会出现假阳性或假阴性结果。只能检测已知靶序列，配序列必须是已知的，不能轻易检测到新的融合伴侣。全面的多重逆转录聚合酶链反应(5T PCE)分析可能具有挑战性。因为可能存在大量的融合伴侣

    NTRK靶点FDA已获批上市药物

    目前共有2个可作用于NTRK靶点的药物获批上市，其中Entrectinib和Larotrectinib属于第一代TRK抑制剂，选择性较好，特异性强，主要用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤。

    • 拉罗替尼
      拉罗替尼

      拉罗替尼于2018年11月26日获FDA批准上市，用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者，是一种广谱抗癌靶向药，在多种肿瘤中有效性一致， 拉罗替尼为NTRK基因抑制剂， 在治疗效果方面，拉罗替尼针对17种实体瘤有效，有研究现实，拉罗替尼的客观缓解率75%，完全缓解率22%，部分缓解率为53%。
      更值得一提的是，拉罗替尼还专门在儿童肿瘤种种做了临床试验，进一步被证实该药在部分儿童癌症患者达到了93%的治疗应答。 同时，拉罗替尼对于NTRK基因融合突变的脑部肿瘤无进展生存率36%，转移性脑部肿瘤无进展生存率60%。

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    • 恩曲替尼
      恩曲替尼

      恩曲替尼于2019年6月19日在日本批准上市，于2019年8月15日获FDA批准上市，用于治疗神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)融合阳性的晚期复发性实体肿瘤成人和儿童患者;以及用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。 2021年10月28日，根据国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)相关公示，Entrectinib胶囊上市申请被拟纳入优先审评审批。
      罗氏Entrectinib胶囊(恩曲替尼)以“符合附条件批准的药品”拟纳入优先审评，拟定适应症：NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤。恩曲替尼是罗氏旗下的一款广谱抗癌药，为针对NTRK和ROS1基因融合的特异性酪氨酸激酶抑制剂，能通过抑制TRKA/B/C和ROS1激酶活性抑制肿瘤细胞增殖。

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    参加临床试验有哪些风险

    NTRK靶点相关临床研究
    破解耐药！2代NTRK抑制剂震撼登场

    和所有的靶向药一样，总会出现的一个问题是耐药。因此目前有多款药物被研发用于治疗这类TRK基因突变的癌症患者。 目前国内针对NTRK抑制剂，拉罗替尼、恩曲替尼已经开展了针对所有实体瘤患者的临床实验招募。 另外国内的知名药企也相继展开了针对NTRK融合及ROS1融合的临床实验招募。

    TPX-0005对抗NTRK实体瘤

    药品名称：TPX-0005(Repotrectinib，瑞波替尼)
    作用靶点：ALK/ROS1/NTRK突变
    研发公司：TurningPoint/再鼎医药
    药物介绍：第二代ALK/ROS1/NTRK抑制剂
    具有高度选择性，对ROS1，TRKA-C和ALK具有很高的效力。TPX-0005能够克服临床中出现的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐药问题。

    LOXO-195

    药品名称：LOXO-195(Selitrectinib，赛利替尼)
    作用靶点：NTRK突变研发公司：Loxo Oncology
    药物介绍：第二代NTRK抑制剂

    ICP-723

    药品名称：ICP-723
    作用靶点：NTRK突变
    研发公司：诺诚建华
    药物介绍：第二代NTRK抑制剂
    ICP-723是一种国内研发的第二代泛酪氨酸受体激酶(泛TRK)小分子抑制剂，用于治疗不同肿瘤类型的神经营养性酪氨酸激酶(NTRK)阳性的肿瘤患者以及由于抗性TRK基因突变而对第一代酪氨酸激酶(TRK)抑制剂产生耐药性的患者。2021年8 月 31 日，获得美国食品药品监督管理局(FDA)的研究性新药批准在美国开始 I 期临床试验。

    VC004

    药品名称：VC004
    作用靶点：NTRK
    研发公司：威凯尔
    药物介绍：第二代NTRK抑制剂
    VC004是我国自主研发的第二代TRK抑制剂，临床用于治疗NTRK基因融合突变的实体瘤。通过靶向结合原肌球蛋白受体激酶TrkA、TrkB和TrkC，阻断激酶活化下游PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-gamma等通路的信号放大和传导，从而抑制肿瘤生长。

    TQB-3558

    药品名称：TQB-3558
    作用靶点：NTRK
    研发公司：正大天晴
    药物介绍：TQB-3558为我国自主研发的第一代创新型小分子化学药物，拟用于NTRK基因融合阳性的实体瘤治疗

    　双靶点抑制剂HG030

    药品名称：HG030 　　作用靶点：NTRK/ROS1 　　研发公司：成都先导 　　药物介绍：第二代NTRK抑制剂 　　HG030是一种结构新颖，高活性、高选择性的二代Trk口服小分子抑制剂，并同时对ROS1也有抑制活性。2020年3月30日，根据中国国家药监局药品审评中心公示，小分子酪氨酸激酶抑制剂HG030已获得临床实验许可。目前已正式开展临床试验，招募患者中。

    临床招募！TL118胶囊招募实体瘤患者！

    药品名称：TL118 　　作用靶点：NTRK 　　研发公司：苏州韬略 　　药物介绍：第一代NTRK抑制剂 　　TL118胶囊是一款第一代国产“不限癌种”NTRK融合基因突变靶向药。目前国内已开展TL118治疗晚期NTRK融合实体肿瘤的临床试验。

    双靶点抗癌新药XZP-5955片临床！

    药品名称：XZP-5955 　　作用靶点：NTRK/ROS1 　　研发公司：轩竹生物 　　药物介绍：第二代NTRK抑制剂 　　XZP-5955片是国产第二代靶向TRK和ROS1的双重抑制剂。根据一项2020年AACR上公布的一项研究表明XZP-5955 对包括 TRKA G595R (IC50=2.2nM)TRKA G667C (IC50=1.0nM)TRKC G623R (IC50=4.7nM) 和 ROS1 G2032R 在内的多种TRK和ROS1耐药突变显示出高效能

    TL139

    药品名称：TL139 　　作用靶点：NTRK 　　研发公司：苏州韬略 　　药物介绍：第二代NTRK抑制剂 　　TL118胶囊是一款第二代国产“不限癌种”NTRK融合基因突变靶向药。目前国内已开展TL118治疗晚期NTRK融合实体肿瘤的临床试验。

    BPI-28592

    药品名称：BPI-28592 　　作用靶点：NTRK 　　研发公司：贝达药业 　　药物介绍：BPI-28592是一种高选择性的原肌球蛋白受体激酶二代口服小分子抑制剂，可覆盖多种癌种，拟用于携带TRK基因变异的局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。

    TQB-3811

    药品名称：TQB-3811 　　作用靶点：NTRK 　　研发公司：正大天晴 　　药物介绍：第二代NTRK抑制剂 　　TQB-3811是正大天晴自主研发的第二代TRK抑制剂，临床用于治疗NTRK基因融合突变的实体瘤。

    NTRK相关问题

    larotrectinib（拉罗替尼）是口服还是注射？

    拉罗替尼是第一个口服、针对不同肿瘤NTRK基因融合的儿童和成年人都可以用的泛癌种靶向药。

    什么是NTRK？为什么一会叫NTRK，一会叫TRK？

    NTRK是基因叫法，TRK是蛋白的叫法（NTRK基因编码的TRK蛋白）。 神经营养因子受体络氨酸激酶（NeuroTrophin Receptor Kinase，NTRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达 。

    如果NTRK是泛癌种靶点，那么NTRK基因融合的发病率是多少？

    虽然NTRK基因融合在大多数癌症类型中是比较罕见的，但是某些罕见的肿瘤类型却主要是由NTRK基因融合来驱动的。 相反，在比较常见的癌症组织中，如肺癌和结直肠癌，NTRK融合的频率远低于5%。虽然如此，但是对不同的肿瘤肿瘤患者进行NTRK检测带来的治疗将是有益的，并且可以发现潜在的致癌基因突变。 所有肿瘤类型的总发病率约为：0.21%（对11,116患者的统计）； 在罕见的肿瘤类型中更常见，包括先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌（MASC）和分泌型乳腺癌； 其他成人和儿童癌症发病率低，包括脑癌（胶质母细胞瘤 [2.8%]，胶质母细胞瘤瘤，星形细胞瘤），结肠癌，胆管癌，胃肠道间质瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，肉瘤和 spitz nevi。

    拉罗替尼获批了，NTRK融合的检测方法有哪些？

    早在2018年4月11日，Illumina和Loxo Oncology就曾共同宣布，将通过战略合作为Larotrectinib开发并推广用于泛癌特征分析的伴随诊断，合作计划将使用Illumina的TruSight Tumor 170 panel（TST 170）。 目前关于NTRK融合的检测方法主要有两种： 1. 基于组织学的NGS检测方法：一些商业上可用的多基因 panel 可以检测NTRK融合；2. pan-TRK的 IHC 检测方法：IHC仍处于临床研究阶段，没有商业上可用的诊断试剂盒：

    国内有相关临床试验吗

    　值得振奋的是，目前国内一项钇90内放疗的临床试验正在多家癌症中心开展，招募晚期结直肠癌肝转移的患者，这意味着符合条件的患者将有机会免费接受这种全新的疗法。部分入组条件： 　　1.年龄18~80周岁 　　2.晚期结直肠癌肝转移; 　　3.已成功接受结直肠癌原发灶局部完全切除且原发灶局部无复发; 　　4.既往抗肿瘤系统治疗方法不耐受、失败或肝转移灶手术切除后复发等。

    如何申请

    目前多款针对NTRK的药物临床证实效果显著，并且都是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效，因此需要提醒大家的是，即使是标准治疗方案失败，也可以尝试进行基因检测，一旦存在ALK,ROS1，NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，就可以尝试这些特效的广谱抗癌药。做过基因检测的病友，可以将报告发送至全球肿瘤医生网医学部申请。

    咨询热线：400-666-7998 在线咨询 >
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