FDA加速审批Opdivo用于结直肠癌的二线治疗！

2017-04-284331

近期，百时美施贵宝官方报道：FDA接受该药厂提交的opdivo治疗dMMR/MSI-H的结直肠癌的更新的试验结果文件，以扩展opdivo在结直肠癌应用的新适应症。

事实上，PD-1抗体已经在dMMR/ MSI-H癌症患者中显示出了强大的功效，FDA已经于去年授予了pembrolizumab(Keytruda)突破性疗法的地位。而就在本月初，FDA同意加速审批Opdivo作为转移性dMMR/MSI-结直肠癌的二线治疗方案！

dMMR/MSI-H是由于DNA修复基因突变引发的修复蛋白缺失而导致基因微卫星高度不稳定，占晚期结肠癌患者的4%-10%。该类患者基因突变负荷较大，免疫原性较高，对免疫治疗疗效可能会更高，这一理论也得到了临床试验数据的支持。

在2017年的胃肠癌症研讨会，对于药物有疗效的患者，83%（19/ 23）的中位随访时间达到了7.4个月，足有一半的患者在12个月内无进展。如今，Checkmate-142的Ⅱ期研究新增了6个月的随访数据，表明73.8%的MSI-H转移性结肠癌患者用Opdivo单药治疗后仍然存活。

患者类型多样——不管是否表达PD-L1，是否携带BRAF/KRAS基因突变，是否表现林奇综合症

Checkmate-142针对转移性dMMR / MSI - H结肠直肠癌患者，nivolumab剂量3mg/kg，ipilimumab剂量1mg/kg，分为2组：nivolumab单药组和nivolumab联合ipilimumab组。nivolumab单药组纳入了74名患者；联合治疗组的病人还在继续收录病人。主要终点是客观缓解率（调查者评估）。

大多数病人(54%)接受了至少三线治疗。16%的病人有BRAF突变，35%有 KRAS突变，28%PD-L1表达≥1%，31%有林奇综合症。

起效率高，长期存活——73.8%的患者治疗一年后仍然活着

nivolumab单药组的客观反应率为31.1%，68.9%的患者达到疾病控制，且疗效维持至少12周。药物的起效时间早，中位数值为2.8个月，平均响应时间没有达到。可以看出，在对药物有响应并且达到疾病稳定的患者，患者有收获远期获益的可能。

虽然在疾病稳定的患者中有四人死亡，对药物有反应的患者尚未出现死亡病例。大多数病人实现疾病稳定的时间≥18周，且仍然在研究组中，有83%（19/23）的有效病例仍在抗癌路上。

中位无进展生存期是9.6个月，1年无进展率为48.4%。中位总生存时间还未达到终点，73.8%的患者治疗一年后仍然活着。

整体评估，单发病灶局部处理——结肠癌肝转移患者处理

在该研究中，如果病人出现疾病进展，仍被允许继续使用nivolumab。有一个直肠腺癌合并广泛的肝转移的病人，因此获得了极大的益处！他对nivolumab单药治疗有反应，但出现严重的疼痛，其直肠原发灶出现临床进展，并进行了辐射和切除。基于患者的肝部癌灶对nivolumab有疗效，所以即使疾病进展，nivolumab也未停药。在治疗573天，患者因直肠吻合处瘘行剖腹探查术，书中发现两处肝脏病变，送检病理提示完全缓解（CR）。该病人目前也没有任何疾病进展的证据。

药物安全性

nivolumab单药治疗耐受性好，20.3%的患者出现了3/4级药物不良事件。与nivolumab的其他研究结果一致。

正式基于以上结果，Nivolumab再次得到了FDA的青睐。