KRAS突变与癌症的关系

RAS（rat sarcoma）基因是一种重要的致癌基因，其突变存在于约30%的人类肿瘤中。K RAS（kirsten rat sarcoma viral oncogene）是RAS的三个亚型（KRAS，HRAS和NRAS）之一，且相比于其他两种RAS亚型更易出现突变。 KRAS蛋白是一种小的膜结合GTP酶（GTP水解酶），可作为多种细胞信号传导功能的开关。核苷酸水解和交换之间的平衡决定了细胞内KRAS的水平。当GTP水解为GDP时，KRAS恢复到关闭状态，这一过程由GTP酶激活蛋白（GAP）催化。 KRAS突变在多种癌症中很常见，例如美国约45%的结直肠癌（CRC）病例和中国约49%的结直肠癌病例；美国约90%的胰腺导管腺癌（PDAC）病例，中国约89%；美国约35%的肺腺癌（LUAD，非小细胞肺癌的一种亚型），中国约为13%。 KRAS突变有很多种，包括G12C，G12D和G12V等，KRAS突变的分布在不同的人类癌症中有所不同，KRAS（G12C）突变在41%的LUAD中，而KRAS（G12D）和KRAS（G12V）是CRC和PDAC中最常见的两个等位基因

进入临床的KRAS抑制剂

目前临床在研的KRAS抑制剂除了MRTX1133针对KRAS G12D之外，大部分药物都是靶向KRAS G12C，临床在研的KRAS疗法除了抑制剂之外，也有其它疗法，如安斯泰来的PROTAC药物ASP-3082，Silenseed Ltd的针对KRASG12D的siRNA和Moderna和默沙东共同开发的针对 KRAS 基因突变的癌症疫苗mRNA-5671等。考虑到KRAS不止G12C突变，临床前也在开发针对KRAS G12D，G12V以及泛KRAS抑制剂等。泛KRAS抑制剂（但不作用于H-RAS和N-RAS）的抑制剂可以规避一些问题。此外，泛KRAS抑制剂还能被用于解决耐药性问题，如首先在KARS突变体中使用突变体选择性抑制剂，产生耐药性后再选用泛KRAS抑制剂，从而在后期获得额外的临床效益，如Revolution Medicines开发的一种非共价泛RAS抑制剂RMC-6291等。据不完全统计，目前进入临床三期的有三款，临床二期的有9款，临床一期有17款，申请临床的有3款，临床前研究的有59款，药物发现阶段的有1600多种

药物名称	研发企业	研发状态	适应症
AMG510	安进	上市	非小细胞肺癌
MRTX849	Mirati	上市	非小细胞肺癌
JDQ443	诺华	Phase 3	晚期实体瘤，转移性结直肠癌，转移性肺癌，转移性非小细胞肺癌，小细胞肺癌
Divarasib(GDC-6036)	罗氏	Phase 3	晚期实体瘤，大肠癌，非小细胞肺癌
1B1-351(GF1925)	劲方医药/信达生物	Phase 3	晚期实体瘤，胃肠道肿瘤，转移性结直肠癌，转移性非小细胞肺癌，非小细胞肺癌
Y1-15293	璎黎药业	Phase 2	晚期实体瘤
JAB-3312	加科思	Phase 2	非小细胞肺癌，结肠癌
D-1553	益方生物	Phase 2	NSCLC
JAB-21822	加科思	Phase 2	KRASG12C突变的NSCLC，结肠癌，实体瘤
BP1-421286	贝达药业	Phase 1	晚期实体瘤，实体瘤
BI-1823911	勃林格股格翰	Phase 1	腺癌，晚期实体瘤，胆道癌，转移性结直肠癌，转移性肺癌;转移性非小细胞肺癌
LY-3537982	礼来	Phase 1	晚期实体撤，大肠癌，子宫内膜癌非小细胞肺癌，卵巢肿瘤，胰腺肿您
RMC-6236	REVOLUTION Medicines	Phase 1	晚期实体瘤，大肠悠，转移性非小细胞肺癌，胰腺肿瘤，胰腺导管腺怒
LY-3537982	璎黎药业	Phase 2	晚期实体瘤
INJ-74699157（ARS-3248）	Wellspring Biosciences LLC生	Phase 1	晚期实体瘤，转移性结直肠癌，转移性非小细胞肺癌
RMC-6291	Revolution Medicines	Phase 1	晚期实体瘤，肺部肿瘤，转移性结直肠癌，转移性非小细胞脚癌，胰腺导管腺癌
BD3S-001	德昇济医药	Phase 1	晚期实体瘤
GH-35	勤浩医药	Phase 1	晚期实体瘤
ERAS-3490	Erasca Inc	IND申请获得FDA许可	FKRAS G12C突变的实体肿瘤，包括NSCLC
JS116	君实生物获批临床	Phase 2	KRAS G12C突变的NSCLC

KRAS靶点代表性的药物

获批的两款KRAS抑制剂都是靶向G12C突变的NSCLC患者，但是KRAS不仅有G12C突变，也有G12D，G12V突变等，35%的胰腺癌携带G12D突变，仅1%携带G12C突变，因此靶向KRAS-G12D的药物在胰腺癌中存在巨大机会。

IBI-351
JAB-21822
D-1553
Sotorasib
Adagrasib
LY3537982

IBI-351（GF-105, GFH925） IBI-351为劲方医药自主研发、拥有完全知识产权的高效口服新分子实体化合物，通过共价不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基，有效抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平；临床前半胱氨酸选择性测试，也显示了IBI351对于该突变位点的高选择性抑制效力。 2021年9月，劲方医药和信达生物达成战略合作，信达生物作为独家合作伙伴获得IBI351在中国（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）的开发和商业化权利，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。 ASCO 2022年会上信达生物首次公布了IBI351单药治疗具有KRAS G12C突变的晚期恶性肿瘤患者的1期剂量递增初步研究结果：ORR为42.9%，疾病控制率为81%。在2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上信达生物也公布了IBI351的I期研究最新结果：在55例可评估的NSCLC患者中，ORR为50.9%，疾病控制率为92.7%。 2022年4月20日，信达生物递交的1类化药GFH925片临床申请获CDE受理。2022年12月27日，IBI-351被CDE拟纳入突破性疗法，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌患者。在今年的AACR年会上，广东省人民医院吴一龙教授和周清教授牵头开展的IBI351单药治疗晚期实体瘤患者的I期研究结果被公布。该研究表明，在晚期KRAS G12C突变的NSCLC患者中，使用II期推荐剂量的IBI351单药治疗具有良好的安全性和令人鼓舞的疗效。

JAB-21822 AB-21822是加科思自主研发的一种强效、不可逆的KRAS G12C变构抑制剂，通过共价结合于KRASG12C的12位突变的半胱氨酸残基上，使KRAS G12C锁定在非活化状态，从而阻断KRAS依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。 JAB-21822分子不仅具有高选择性与高活性，其独特的分子结构使其具有独特的成药性，在初步的临床研究中展现出更好的药效和安全性，其极低的胃肠道毒性在临床应用中具有更好的患者依从性。JAB-21822是潜在的同类最佳分子，有望使KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、结直肠癌患者获益。 2022年6月，ASCO大会公布的I期临床试验显示：32例KRAS G12C突变的NSCLC患者中，JAB-21822治疗的ORR达到56.3%，DCR为90.6%，其II期关键试验已于去年9月5日获得批准。近期，JAB-21822片获得CDE突破性治疗药物认定，用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗（至多不超过三线治疗）的携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。突破性治疗的认定将有助于药品上市的加速审评、注册及加快患者提早获得药物。

D-1553 D-1553是由益方生物自主开发的一款新型，高效口服的KRAS G12C抑制剂。近期，主要研究者上海市胸科医院的陆舜教授及团队在《Journal of Thoracic Oncology》上报告了最新D-1553在中国多中心对 KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者进行的 D-1553 I期剂量递增和剂量扩展研究的鼓舞人心的结果。在可评估的 74 名患者中，30名患者部分缓解（PR），38名患者疾病稳定（SD），ORR为40.5%，疾病控制率（DCR）高达91.9%，显示出了与国外批准上市的sotorasib和adagrasib相似的有效性（图3）[2] 。图3. D-1553在KRASG12C突变NSCLC患者中的疗效而且，这款国研靶向药还具有强大的入脑活性，3名存在基线脑转移的患者种，1名幸运的患者达到部分缓解，客观缓解率17%，接受治疗前脑部的转移灶已经超过了20mm，接受治疗后肿瘤病灶缩小了近一半，另外2名病情稳定，疾病控制率高达100%。

Sotorasib Sotorasib是第一个获CDE纳入突破性治疗药物的KRAS G12C抑制剂，用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗的、携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。数据截至2022年2月22日，中位随访时间为24.9个月。结果显示，接受索托拉西布治疗，患者的2年生存率达到了32.5%，全面超过了既往的治疗方案! 　　既往非鳞状非小细胞肺癌患者的二线治疗方案，例如多西他赛联合或不联合雷莫芦单抗方案，治疗患者的2年生存率大约在15%~22%左右，索托拉西布方案的优势非常明显。　　结合既往的研究数据来看，索托拉西布治疗的整体缓解率达到了40.7%，中位缓解持续时间12.3个月;患者1年生存率为50.8%，2年生存率为32.5%。

Adagrasib 2023年4月，ASCO 全体会议上公布了代号为KRYSTAL-1的2期研究 (NCT03785249) 的更新数据，显示了这款药物对多种实体肿瘤的强大活性! 　　截至2022年10月1日，这项研究共入组了57位KRAS G12C阳性的实体肿瘤患者，包括胰腺癌、胆道系统肿瘤、阑尾癌、卵巢癌等。　　结果显示：总客观缓解率(ORR)为35.1%，疾病控制率(DCR)高达86.0%，这意味着近90%的患者肿瘤不同程度的缩小或控制稳定;中位随访时间为16.8个月，中位无进展生存期(PFS)为7.4个月;中位总生存期(OS)为14.0个月，6个月和12个月的总生存率分别为84.0%和53.5%。这意味着超过一半的晚期癌症患者生存时间超过1年。

LY3537982 LY3537982是一款新一代的KRAS G12C特异性抑制剂。在2021年的AACR大会上公布的临床前研究数据显示，这款药物具有良好的活性，在携带KARS G12C变异的肺癌细胞系中，LY3537982能够抑制KRAS与GTP结合。在多种包含KRAS G12C基因变异的小鼠肿瘤模型中，LY3537982能够显著抑制肿瘤增殖或导致肿瘤完全消退。　　研究人员表明，这款强效KRAS G12C抑制剂有望接近完全抑制KRAS蛋白的激活，从而可能为携带KRAS G12C基因变异的患者提供更大限度的临床获益。　　在2023年AACR大会上，这款药物公布了代号为LOXO-RAS-20001 (NCT04956640)最新的1a/1b 期实验数据，非常鼓舞人心。　　这项研究共有75 名KRAS G12C 突变肿瘤的患者在接受 LY3537982 治疗后可评估，包括常见的非小细胞肺癌，结直肠癌，胰腺癌等。

临床招募！TL118胶囊招募实体瘤患者！ TL118胶囊是一款国产“不限癌种”KRAS融合基因突变靶向药。 KRAS基因融合是一种染色体改变，当KRAS1/2/3这3种基因与其他基因发生融合时，就会导致构象异常的TRK蛋白（TRKA、TRKB、TKRC）产生，激活特定类型肿瘤细胞增殖相关的信号通路，进而诱发KRAS基因融合的恶性肿瘤。

双靶点抗癌新药XZP-5955片临床！不限瘤种！ 研发公司：轩竹生物药物介绍：第二代KRAS抑制剂。XZP-5955片是国产第二代靶向TRK和ROS1的双重抑制剂。根据一项2020年AACR上公布的一项研究表明XZP-5955 对包括 TRKA G595R (IC50=2.2nM)TRKA G667C (IC50=1.0nM)TRKC G623R (IC50=4.7nM) 和 ROS1 G2032R 在内的多种TRK和ROS1耐药突变显示出高效能

TL139治疗KRAS/ROS1/ALK阳性实体瘤患者！ 作用靶点：ALK/ROS1/KRAS融合研发公司：苏州韬略药物介绍：TL139是一款新一代KRAS/ROS1/ALK多靶点抑制剂。适应症：二线治疗ALK/ROS1/KRAS阳性实体瘤

新型强效、高选择性的原肌球蛋白受体激酶二代口服小分子抑制剂 作用靶点：KRAS 研发公司：贝达药业药物介绍：BPI-28592是一种新型强效、高选择性的原肌球蛋白受体激酶二代口服小分子抑制剂，可覆盖多种癌种，拟用于携带TRK基因变异的局部晚期或转移性实体瘤患者的治疗。适应症：KRAS融合的成人实体瘤患者