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棘手的三阴性乳腺癌发现新治疗靶点!

来源:全球肿瘤医生网2017-12-04 16:55

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所谓的“三阴性”乳腺癌是一种特别积极和难以治疗的形式。它只占乳腺癌病例的大约10%,但是约占乳腺癌死亡率的25%。三阴乳腺癌因其与其他乳腺癌亚型不同,其细胞测试雌激素和孕酮受体以及HER2基因为阴性。因此,它不能对抑制来自雌激素,黄体酮和HER2的癌症生长信号的治疗产生反应。三阴乳腺癌的唯一治疗选择是手术,放射疗法和化学疗法,每一种疗法都会导致难以治疗的副作用,而且很少会导致缓解。

弗吉尼亚大学的生物医学工程副教授Kevin Janes说:“我们对三重阴性乳腺癌的变异性感兴趣。 我们已经开发了研究这些细胞变异性的方法,并找到了值得进一步研究的目标,看看它们如何被利用来抑制三重阴性疾病的发展。

Janes是与UVA病理学家Kristen Atkins合作进行的一项新研究的通讯作者,他们详细介绍了一种可能的方法来重新发现一种肿瘤抑制蛋白 - 生长分化因子11(GDF11),他们发现它们在三阴性乳腺癌中失活癌细胞。

Janes说:“这是一个激动人心的实现,因为我们现在可以寻找方法来重新固定GDF11前体,并在三阴性癌细胞驻留在体内的任何地方重新获得正常的肿瘤抑制活性。
 
“我们在这项调查中还处于早期阶段,但是如果要处理这种非常难治疗乳腺癌亚型的方法,这可能是朝正确的方向迈出的一步。”

三阴性乳腺癌目前治疗方案

化疗
化疗是目前三阴性乳腺癌的标准治疗方案。临床上所使用的蒽环类、紫杉类药物都是可以选择的化疗方案。同时,有研究指出,卡培他滨、铂类、艾日布林、伊沙匹隆或吉西他滨等药物应用于三阴性乳腺癌患者的化疗方案,也可使三阴性乳腺癌患者获益。

靶向治疗
1、ADP核糖聚合酶(PARP)类抑制剂
大约5%的乳腺癌患者具有BRCA1/2突变,在具有家族遗传史、年轻和三阴乳腺癌患者中,BRCA突变的比例更高。2017年6月,权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发布重磅研究结果:BRCA1/2突变的乳腺癌患者使用抗癌药——奥拉帕尼(Olaparib)比使用化疗效果好,副作用小,肿瘤进展或者死亡率降低42%。

2、抗血管生成治疗
贝伐单抗属于抗血管内皮生长因子生成药物。一项Ⅲ期临床试验发现,贝伐珠单抗联合紫杉醇化疗可在很大程度上延长患者的无进展生存期(从5.9个月提高到11.8个月)及化疗缓解率,但对总生存率没有影响。与此一致的是CALGB40603试验(NCT00861705)表明贝伐珠单抗和普通化疗相比能显著增加Ⅱ、Ⅲ期三阴性乳腺癌临床缓解率(59% vs 48%),但还不清楚是否对无进展生存期和总生存率有影响。

3、表皮生长因子受体抑制剂
表皮生长因子受体在三阴性乳腺癌中高表达,这种高表达可能使其成为三阴性乳腺癌的治疗靶点。目前临床上使用的表皮生长因子受体抑制剂主要包含两类:一类为酪氨酸激酶抑制剂,代表药物如吉非替尼;另一类为单克隆抗体,代表药物如西妥昔单抗。

尽管已有研究揭示吉非替尼、西妥昔单抗可以使三阴性乳腺癌患者获益,但是对于总生存的影响尚无定论,有待进一步研究。

免疫治疗
2017年4月召开的AACR年会上,研究者披露,一项I期临床试验的数据显示,在使用抗PD-L1(Tecentriq)进行治疗的转移性三阴性乳腺癌患者中,总体有效率虽低,但那些对药物有应答的患者的总生存期明显超过对药物没有应答的患者。也就是说,Tecentriq治疗三阴性乳腺癌一旦起效,其作用将会持续很长时间(详情请见晚期三阴性乳腺癌患者两年总生存率可达100%,只要对PD-L1产生应答!)。

另外在KEYNOTE-012前一阶段的研究中(数据截至2015年3月),Keytruda治疗晚期三阴乳腺癌客观缓解率(ORR)为18.5%,6个月无进展生存(PFS)率为24%,12个月的总生存(OS)率为43.1%,治疗毒性可控。

在27例可评估的患者中,客观缓解率为18.5%,包括1例(3.7%)完全缓解和4例(14.8%)部分缓解,其中有3例从Pembrolizumab取得持续获益。此外,还有7例(25.9%)患者疾病稳定。研究中Keytruda的总临床获益率为22.2%(详情请见三阴性乳腺癌、结直肠癌、肝癌——PD-1/PD-L1抑制剂即将开辟的新战场)。

内分泌治疗
三阴性乳腺癌患者的ER和PR均为阴性,对传统的内分泌治疗无反应,因此寻找新的内分泌治疗靶点尤为重要。国外研究已证实,10% ~ 35%的三阴性乳腺癌患者表达雄激素受体。有关雄激素受体抑制剂比卡鲁胺的III期临床试验正在进行之中。正在进行中的NCT01889238 II期临床试验的主要目的是为了评估另一种抗雄激素受体药物恩杂鲁胺在雄激素受体阳性的三阴性乳腺癌患者中的有效性及安全性。

总体来讲,三阴性乳腺癌由于激素受体和HER2基因阴性,常规的内分泌和靶向治疗受到限制。但从上述分析中可以看出,靶向药物、免疫药物单一或联合治疗或可获得较满意的治疗效果,但真正应用到肿瘤患者身上或许还需要一段时间。

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